Связь приема антипсихотиков рака молочной железы у женщин

Гиперпролактинемия – увеличение уровня пролактина в сыворотке крови – является одним из наиболее распространенных побочных эффектов, связанных с антипсихотической терапией. Антипсихотики повышают уровень пролактина, блокируя дофаминовые D2–рецепторы на поверхности лактотрофных клеток гипофиза, находящихся за пределами гематоэнцефалического барьера. Палиперидон, рисперидон, амисульприд и галоперидол характеризуются наибольшей способностью вызывать гиперпролактинемию. На эффект антипсихотиков влияют такие факторы, как проникновение и аффинность, но при применении некоторых антипсихотиков, таких как клозапин и кветиапин, эффект в отношении увеличения уровня пролактина может быть настолько кратковременным, что обычные тесты его не выявляют. При применении частичных агонистов дофамина – арипипразола, брекспипразола, карипразина – воздействие на пролактин зависит от концентрации дофамина в синаптической щели. При избытке дофамина данные антипсихотики снижают дофаминергическую трансмиссию за счет блокады D2–рецепторов, а при его дефиците стимулируют высвобождение дофамина за счет внутренней активности молекулы.

У женщин с шизофренией отмечается более высокий уровень заболеваемости раком молочной железы (РМЖ), а встречаемость рака данной локализации на 25% выше, чем у женского населения в целом. У пациенток с шизофренией также обнаруживаются более низкие показатели качества скрининга и более высокая смертность от данного заболевания. При этом данные о характере связи между приемом антипсихотиков, повышающих уровень пролактина, и РМЖ, на данный момент изучены недостаточно. Ретроспективное исследование 2002 года показало, что применение антипсихотиков было связано с увеличением риска РМЖ на 16%, причем наибольший риск возникал при более высоких кумулятивных дозах.

Всесторонний обзор фактических данных, проведенный в 2015 году, показал, что повышение уровня пролактина, вызванное антипсихотиками, в меньшей степени влияет на развитие РМЖ, чем бесплодие, ожирение, диабет, употребление алкоголя, курение и гиподинамия. В другом популяционном исследовании 2017 года было продемонстрировано, что у пациентов, получающих рисперидон, палиперидон или амисульприд, риск развития РМЖ повышен в 1,94 раза, однако исследование не контролировало другие факторы риска.

С 2018 года опубликованы три крупных эпидемиологических исследования, в которых изучался риск развития РМЖ у женщин, получавших антипсихотики. Препараты, повышающие уровень пролактина, в первую очередь включали палиперидон, рисперидон, амисульприд и галоперидол. К пролактинсберегающим антипсихотикам относились арипипразол, брекспипразол, карипразин, кветиапин, клозапин.

В исследовании Pottegard et al. 2018 не было обнаружено ассоциаций между РМЖ и различными антипсихотиками. РМЖ на уровне слабой ассоциации был связан с приемом антипсихотиков, повышающих уровень пролактина, либо в случае их длительного применения, либо при кумулятивном воздействии антипсихотических доз.

Согласно выводам Taipale et al. 2021, прием антипсихотиков, повышающих уровень пролактина, менее 5 лет не ассоциирован с возрастанием риска развития РМЖ. Пожизненный риск развития РМЖ у женщин, которые более 5 лет принимали антипсихотики, повышающие уровень пролактина, может увеличиваться с 12% до 16%. Воздействие более высокой кумулятивной дозы антипсихотиков, превышающей 1000 DDD (эквивалентно 5 мг рисперидона в день в течение 2,74 лет) также было связано с более высоким риском развития рака данной локализации.

В работе Rahman et al. 2022 антипсихотики, повышающие уровень пролактина (хлорпромазин, флуфеназин, рисперидон, палиперидон, галоперидол, пимозид, прохлорперазин, перфеназин), были связаны с самым высоким риском развития РМЖ. Препараты со средним уровнем повышения пролактина (оланзапин, илоперидон, луразидон) связаны с меньшим риском, тогда как пролактинсберегающие антипсихотики (клозапин, кветиапин, азенапин и зипрасидон), включающие парциальных агонистов дофамина, не были связаны с риском развития РМЖ.

Таким образом, в двух эпидемиологических исследованиях выявлена связь между приемом антиписхотиков, повышающих уровень пролактина, и РМЖ у женщин с шизофренией и другими психотическими расстройствами. В данных исследованиях предполагаемый риск развития РМЖ был крайне высок и в работе Rahman et al. 2022 достигал 62% для антипсихотиков, повышающих уровень пролактина.

В текущем критическом обзоре эпидемиологических исследований существуют методологические сложности. В данных исследованиях демонстрируется непоследовательный подход к классификации антипсихотиков относительно степени повышения уровня пролактина. Важно отметить, что данные различия затрудняют сравнение результатов исследований.

Только в исследовании Taipale et al. 2021 учитывались иные факторы риска развития РМЖ. Ключевые факторы, которые могут повлиять на развитие рака данной локализации у женщин с шизофренией, включают употребление алкоголя, диабет, бесплодие, отсутствие грудного вскармливания, гиподинамию, ожирение и курение. Также факторы риска для женщин в популяции в целом включают отягощенный семейный анамнез по РМЖ, раннее менархе, позднее наступление менопаузы, гормональное лечение, а также наличие генов, ассоциированных с риском РМЖ.

Причинно-следственная связь между лечением антипсихотиками, повышающими уровень пролактина, и РМЖ у женщин не доказана, но некоторые результаты заставляют задуматься о возможном риске. В этом контексте совместное и обоснованное принятие решений при подборе антипсихотиков должно включать обсуждение потенциальных рисков развития РМЖ у каждой конкретной пациентки. Данные риски должны быть сопоставлены со связью антипсихотического лечения с общим снижением смертности при шизофрении, а также же с иными преимуществами и рисками применения антипсихотиков. При необходимости возможным вариантом является рассмотрение использования пролактинсберегающих антипсихотиков.

Ссылки: 

1. Hope JD, Keks NA, Copolov DL. Association between long-term use of prolactin-elevating antipsychotics in women and the risk of breast cancer: What are the clinical implications? Australas Psychiatry. 2023 Apr;31(2):205-208. doi: 10.1177/10398562231158925. Epub 2023 Mar 17. PMID: 36927059; PMCID: PMC10088343.