Аффективные расстройства, включая сезонное аффективное расстройство, депрессивное и биполярное расстройства, характеризуются нарушениями режима сна и бодрствования. Этот симптом используется в клинической практике в качестве диагностического критерия.

В настоящее время существует множество исследований, подтверждающих связь между вечерним хронотипом – склонностью к активности в вечерние часы, и риском развития расстройств настроения. Известно также, что хронобиологические методы лечения, направленные на коррекцию циркадианных ритмов, могут быть весьма действенными при терапии данных расстройств.

Циркадианные часы эволюционно сформировались как система для отслеживания времени, прошедшего в течение суточного вращения Земли. Без подобного механизма организмы не смогли бы предсказывать рассвет, устанавливать регулярные периоды бодрствования и сна и эффективно регулировать метаболические процессы. У человека сохранена эволюционная преемственность этой древней системы отсчета времени, причём каждый орган и практически каждая клетка организма синхронизированы с суточным циклом. Это обеспечивает максимальную выработку энергии в периоды активности и её экономию, а также восстановление и репарацию клеточных функций в периоды покоя.

Таким образом, нарушение внутренней системы хронометрии может способствовать развитию множества физиологических нарушений, включая расстройства сна, сердечно-сосудистые заболевания, метаболические нарушения, онкологические заболевания, нейродегенеративные патологии и психические расстройства.

Циркадианные ритмы централизованно регулируются супрахиазматическим ядром, расположенным в основании гипоталамуса. Ядро получает прямые сигналы от сетчатки через клетки, содержащие фоторецептор меланопсин, что позволяет ядру напрямую реагировать на свет — основной фактор синхронизации циркадианных ритмов. Важной особенностью циркадианных ритмов является их способность сохраняться даже при отсутствии света, с периодом, близким к 24 часам. Без воздействия света или других синхронизирующих стимулов циркадианные ритмы постепенно переходят в состояние «свободного хода», что у человека обычно проявляется в постепенном сдвиге времени пробуждения и отхода ко сну на более поздние часы.

Синхронизация посредством света и других факторов имеет решающее значение для правильного функционирования всех биологических процессов, поскольку обеспечивает соответствие ритмов солнечному циклу, а также их согласованность между собой. Например, при смене часового пояса возникает феномен «джетлага», при котором внутренние биологические часы супрахиазматического ядра не совпадают с окружающей средой и требуют времени на адаптацию к новому циклу света и темноты. Джетлаг сопровождается дневной сонливостью, изменениями настроения, головными болями, снижением концентрации внимания и нарушениями пищеварения. Обычно организму требуется один день на каждый час смещения для адаптации к новому режиму, причём на восточные перелёты адаптация даётся труднее, чем на западные.

Хотя супрахиазматическое ядро выполняет роль главного водителя циркадианных ритмов в головном мозге и организме, основополагающие молекулярные часы присутствуют практически в каждой клетке. У млекопитающих эта система основана на контуре обратной связи между циркадианными генами и их белковыми продуктами. У человека гены CLOCK (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput) и ARNTL (Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like protein, также известный как BMAL1) кодируют транскрипционные факторы, которые связываются с ДНК множества генов.

Хотя общепринятым названием является сезонное аффективное расстройство, в актуальной классификации Диагностического и статистического руководства по психическим болезням (DSM-5) данное состояние обозначается как большое депрессивное расстройство с сезонным паттерном, и представляет собой одно из распространённых расстройств настроения. Примерно у 25% пациентов с биполярным расстройством также наблюдается сезонный характер эпизодов настроения. Диагностические критерии во многом схожи с критериями для депрессии, но в большей степени соответствуют признакам атипичной депрессии, включая гиперфагию, гиперсомнию и выраженную утомляемость.

Наиболее отличительная особенность сезонного аффективного расстройства от депрессии заключается в том, что депрессивная симптоматика наблюдается примерно в течение 40% времени календарного года, а её начало и завершение строго приурочены к изменению продолжительности светового дня. Атипичная депрессия также демонстрирует суточную динамику симптомов, но в случае сезонного аффективного расстройства ухудшение состояния чаще наблюдается утром, а не вечером. Обычно расстройство манифестирует при переходе от осени к зиме, когда сокращение светового дня наиболее выражено. Тем не менее оно может возникать и летом — примерно у 10% пациентов с этим расстройством. Симптомы летнего варианта включают инсомнию и снижение аппетита.

Генетика определяет хронотип, что увеличивает предрасположенность к сезонному аффективному расстройству. Исследования демонстрируют связь между снижением настроения и вечерним хронотипом. Возможным объяснением служит то, что «совы» встают позже и, соответственно, получают меньше дневного света, особенно зимой, что усиливает риск возникновения расстройства.

Несмотря на высокую распространённость, этиология сезонного аффективного расстройства до конца не изучена. Ряд исследований указывает на важную роль гипоталамических и мезэнцефальных дофаминергических нейронных структур в его развитии. В одном из ключевых исследований у взрослых крыс, подвергавшихся воздействию короткого светового дня, наблюдалось явление, описываемое как «переключение нейромедиатора», при котором интернейроны гипоталамуса, содержащие соматостатин и ГАМК, трансформировались в дофаминергические нейроны. Блокада этих новых дофаминовых нейронов вызывала поведение, аналогичное тревожным и депрессивным проявлениям. И напротив, длительный световой день вызывал противоположный эффект. Результаты свидетельствуют о том, что моноаминергическая система мозга может быть радикально перестроена под влиянием фотопериода, что влияет на поведение, связанное с настроением.

Ритмы кортизола известны своей синхронизацией с циклом день/ночь — они достигают минимума в ранний вечер и постепенно повышаются, достигая пика непосредственно перед пробуждением, в сочетании с выбросом большого количества серотонина. У лиц с сезонным аффективным расстройством летом уровни кортизола при пробуждении не отличается от таковых у здоровых людей, но зимой, когда отмечается повышение тревожности, депрессии и стресса, уровень кортизола снижен. Однако это не означает, что сезонное аффективное расстройство является гипокортизолемическим состоянием, данные реплицируются не во всех исследованиях.

У человека мелатонин вырабатывается эпифизом вечером для облегчения засыпания. Симптомы расстройства, включая утомляемость, сонливость, повышенную тягу к углеводной пище и выраженные сезонные изменения уровня мелатонина, могут как вызывать, так и быть следствием данных нарушений. У некоторых пациентов действительно наблюдается повышенная выработка мелатонина зимой. Также у таких пациентов есть значительная задержка начала секреции мелатонина, что усиливает дневную утомляемость. Таким образом, мелатонин, вероятно, играет ключевую роль в патогенезе. Однако всё больше доказательств указывает на то, что сезонное аффективное расстройство представляет собой системное расстройство синхронизации с участием множества нейромедиаторов и регуляторов.

Наиболее широко применяемым методом лечения сезонного аффективного расстройства является светотерапия. При ежедневном воздействии яркого широкоспектрального света (~10 000 люкс) в течение 30 минут большинство пациентов сообщают о снижении или исчезновении симптомов при регулярном применении терапии. Обычно светотерапия назначается в утренние часы, поскольку, именно это временное окно позволяет сдвигать циркадианные ритмы вперёд и таким образом выравнивать их с окружающей средой. Другой механизм пользы светотерапии заключается в подавлении выработки мелатонина. Под воздействием света, продукция мелатонина прекращается и гормон быстро элиминируется из организма. 

Депрессия распространённое и инвалидизирующее расстройство, затрагивающее более 300 миллионов человек по всему миру. За последние десятилетия его распространённость устойчиво возрастает. Расстройство характеризуется подавленным настроением, утратой интереса к приятной деятельности, а также физиологическими и когнитивными нарушениями. Нарушение сна, утомляемость, снижение энергии и изменение аппетита являются одними из самых часто встречающихся симптомов депрессии.

Настроение здоровых людей колеблется в течение суток, однако у пациентов с депрессией наблюдаются выраженные нарушения положительного и отрицательного аффекта. Часто симптомы наиболее выражены утром, а у части пациентов — также и в послеобеденное время. Хронотип также влияет на суточные колебания настроения: лица с вечерним хронотипом чаще сообщают об утреннем ухудшении состояния и склонности к руминативному мышлению. Более того, вечерний хронотип является выраженным фактором риска депрессии, связанным с большей частотой и тяжестью эпизодов настроения, повышенным риском суицида и сниженной эффективностью антидепрессантов.

При депрессии часто наблюдается нарушение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-оси). У здоровых лиц секреция кортизола достигает пика утром и снижается в течение дня. У пациентов с депрессией часто фиксируются пониженные утренние и повышенные вечерние уровни кортизола, а также фазовый сдвиг пика его секреции. Нарушение ритма кортизола может предрасполагать к рецидивам депрессии, а перекрёст между ГГН-осью и иммунной системой участвует в поведенческих реакциях на стресс.

Циркадианные часы регулируют иммунитет: продукцию цитокинов, фагоцитоз, противовоспалительные реакции и экспрессию рецепторов врождённого иммунитета. Нарушение ритмов увеличивает уровни провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, который, в свою очередь, подавляет транскрипцию генов часов Per1 и Per2. Хроническое нарушение сна усиливает воспалительные реакции, активирует микроглию и астроцитарный фагоцитоз. При этом дисфункция микроглии может усугублять расстройства сна, формируя порочный круг.

Дополнительные подтверждения связи циркадианных ритмов и депрессии получены из эффективности вмешательств, направленных на ритмы: депривация сна, светотерапия и фазовый сдвиг сна. При депрессии часто наблюдается фазовая задержка сна с засыпанием после 2 часов утра. Это может быть результатом биологического или поведенческого несоответствия между ритмами и режимом сна/бодрствования. Хронотерапии и когнитивно-поведенческая терапия могут способствовать фазовому опережению ритмов.

Одной из эффективных краткосрочных интервенций является депривация сна, улучшающая состояние у 40–60% пациентов. Однако эффект кратковременен и исчезает после сна. Депривация может действовать через восстановление экспрессии генов часов. Антидепрессанты также индуцируют фазовое опережение циркадианных ритмов.

Биполярное расстройство включает в себя маниакальные, депрессивные и смешанные эпизоды. Помимо изменений настроения, ключевыми характеристиками эпизодов являются изменения энергии и активности.

У лиц с биполярным расстройством выявлены выраженные нарушения ритмов сна и бодрствования, особенно во время эпизодов. Также широко распространен синдром задержки фазы сна. Большинство имеют вечерний хронотип, аналогично пациентам с депрессией и сезонным аффективным расстройством. Вечерний хронотип ассоциирован с более выраженными депрессивными симптомами и меньшим числом маниакальных эпизодов в 5-летней перспективе.

Гены CLOCK, PER3, ARNTL ассоциированы с биполярным расстройством, согласно полногеномным исследованиям ассоциаций (GWAS). Сезонность наблюдается у 15–25% пациентов: мании чаще весной, депрессии — осенью/зимой. Частым триггером эпизодов являются нарушения сна. Первому эпизоду могут предшествовать нерегулярные ритмы. Джетлаг также провоцирует эпизоды, причём восточные перелёты чаще связаны с манией, западные — с депрессией. Во время мании гены часов работают с укороченным периодом, во время депрессии — с удлинённым, возвращаясь к 24-часовому циклу в эутимии. У пациентов с биполярным расстройством наблюдается повышенная чувствительность к ночному свету, сопровождающаяся подавлением мелатонина и задержкой сна.

Молекулярные часы регулируют энергетический статус клетки, метаболизм, синтез белка, нейротрансмиссию, рост — процессы, вовлечённые в биполярное расстройство. Внутриклеточные часы «считывают» метаболический статус клетки через связь с метаболитами митохондрий, действуя как «сенсор». В ответ они регулируют экспрессию генов, связанных с митохондриальной функцией и антиоксидантной защитой. Функции митохондрий подвержены суточным колебаниям и нарушаются при сбое ритма, что приводит к накоплению свободных радикалов, глиозу и нейродегенерации.

Биполярное расстройство ассоциировано с изменениями дофаминергической передачи: мания — с повышенным дофамином, депрессия — с его повышенным обратным захватом. Критично не столько количество дофамина, сколько время его активации. Интересной является концепция «метаболического джетлага» — нарушения суточных паттернов энергетического гомеостаза, затрагивающего нейроэндокринные, иммунные и жировые функции. Нерегулярные режимы сна и питания у пациентов с биполярным расстройством могут нарушать микробиоту, инсулиновую сигнальную систему, лептин и грелин, влияющие на настроение.

Лечение биполярного расстройства включает стабилизаторы настроения, атипичные антипсихотики. Утренняя светотерапия эффективна при биполярной депрессии, но может провоцировать манию. Эффективность мелатонина и агонистов его рецепторов при биполярном расстройстве изучалась в ряде исследований, однако данные оказались гетерогенны. 

Циркадианные ритмы и адаптация к фотопериоду играют ключевую роль в регуляции настроения. Вечерний хронотип стабильно ассоциирован с риском психических расстройств. Нестабильность сна/бодрствования и циклов день/ночь провоцирует или усугубляет эпизоды настроения, указывая на негибкость циркадианной системы.

Стабилизация циркадианных ритмов является необходимой для терапии расстройств настроения. При сезонном аффективном расстройстве необходим фазовый сдвиг вперёд, обычно через утреннюю светотерапию. При депрессии — либо фазовое опережение, либо усиление амплитуды ритмов. При биполярном расстройстве — стабилизация ритмов, с возможным фазовым сдвигом в зависимости от эпизода.

Ссылки:

1. Dollish HK, Tsyglakova M, McClung CA. Circadian rhythms and mood disorders: Time to see the light. Neuron. 2024 Jan 3;112(1):25-40. doi: 10.1016/j.neuron.2023.09.023. Epub 2023 Oct 18. PMID: 37858331; PMCID: PMC10842077.