Клозапин – атипичный антипсихотик, применяемый при лечении терапевтически резистентной шизофрении и для профилактики суицидального поведения у пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством. Он также используется вне зарегистрированных показаний у пациентов с другими расстройствами, в частности при терапевтически резистентной депрессии. Показано, что клозапин ассоциирован со снижением риска повторной госпитализации у пациентов с депрессией и может быть более эффективным, чем другие антипсихотики, в отношении депрессивной симптоматики у данной группы пациентов.

Клозапин обладает сложным механизмом действия и взаимодействует с дофаминергическими рецепторами D1, D2, D3 и D4, при этом имеет более высокую аффинность именно к D4 рецепторам. Препарат также связывается с адренергическими рецепторами α1 (A и B) и α2 (A, B и C), с более высоким сродством к α1. Что касается серотониновых рецепторов, он воздействует на 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6 и 5-HT7. Клозапин также связывается с мускариновыми рецепторами M1, M2, M3 и M4.

Недержание мочи представляет собой нежелательное лекарственное явление при терапии клозапином. Распространенность индуцированного клозапином ночного энуреза может достигать 10-42%. У части пациентов наблюдается спонтанное разрешение симптомов, тогда как другим требуется вмешательство для уменьшения негативного влияния на качество жизни и предотвращения прекращения терапии.

Механизмы, посредством которых клозапин может провоцировать недержание мочи, до конца не изучены. Высокое сродство клозапина к антагонизму в отношении α1-рецепторов может способствовать расслаблению внутреннего сфинктера уретры. Клозапин также обладает антихолинергическими свойствами, что может вызывать такие нежелательные явления, как запор или, в более тяжелых случаях, паралитическая кишечная непроходимость.

По-видимому, клозапин не ассоциирован с частой задержкой мочи. Это может быть связано с тем, что его основной метаболит (N-десметилклозапин) является частичным агонистом мускариновых рецепторов. Тем не менее некоторые авторы полагают, что антихолинергические эффекты клозапина могут вызывать частичную задержку мочи, приводящую к недержанию по типу переполнения. Другой предполагаемый механизм связан с частичным агонизмом клозапина в отношении 5-HT1A-рецепторов. Префронтальная кора участвует в сложных механизмах тормозного контроля мочеиспускания и тонического подавления опорожнения мочевого пузыря. Некоторые авторы предполагают, что активация 5-HT1A-рецепторов может усиливать активность префронтальной коры и приводить к увеличению активности мышцы детрузора. Детрузор мочевого пузыря остается расслабленным, обеспечивая накопление мочи, и сокращается для ее выведения. Показано, что активация 5-HT1A-рецепторов снижает порог рефлекса мочеиспускания и удлиняет расслабление уретрального сфинктера. Некоторые авторы полагают, что данный рецептор может оказывать различное действие у разных видов, и его роль пока не вполне ясна. Антагонистическое действие в отношении 5-HT2- и 5-HT3-рецепторов может приводить к блокаде пудендальных рефлексов, что вызывает недержание мочи. Помимо этих механизмов, ключевую роль в развитии индуцированного клозапином недержания мочи может играть и воздействие на дофаминовую передачу в базальных ганглиях.

Недержание мочи, индуцированное клозапином, представляет собой терапевтическую проблему, поскольку официальные рекомендации по его ведению в настоящее время отсутствуют. К мерам первой линии относятся нефармакологические подходы, такие как использование мочевых сигнализаторов, частое мочеиспускание, мочеиспускание перед сном и ограничение потребления жидкости. Фармакологические подходы относятся ко второй линии и включают перевод на другие антипсихотики с менее выраженным антихолинергическим действием, снижение дозы клозапина и применение адъювантных препаратов.

На сегодняшний день не проводилось исследований, посвященных использованию карипразина для устранения недержания мочи, индуцированного клозапином. Отдельные клинические наблюдения позволяют предположить, что арипипразол в дозах 10-15 мг/сут в сочетании с клозапином может уменьшать выраженность недержания мочи.

Карипразин, обладая сходным рецепторным профилем с арипипразолом, позволяет предположить наличие общих механизмов в терапии индуцированного клозапином недержания мочи, особенно за счет их частичной агонистической активности в отношении D2- и D3-рецепторов и модуляции серотонинергических путей. Однако специфическое сродство карипразина к данным рецепторам может обеспечивать ему уникальные терапевтические преимущества.

В клиническом наблюдении представлена женщина старше 50 лет, у которой применение карипразина сопровождалось положительным эффектом в отношении недержания мочи, индуцированного клозапином. Для контекстуализации данного клинического случая проведен обзор существующей литературы по данной теме с целью стимулировать дальнейшие исследования в этой области.

Пациентка – женщина с высшим образованием, работала на квалифицированной должности. Проживала в городе с супругом и единственным ребенком 23 лет. Текущий эпизод депрессии начался в 51 год. Через два месяца после появления жалоб она обратилась к психиатру. Был назначен венлафаксин с титрацией дозы до 225 мг/сут, а также тразодон 150 мг/сут. Через два месяца пациентка была госпитализирована в психиатрическое отделение неотложной помощи после суицидальной попытки.

Отмечались сниженное настроение, ангедония, гиперсомния, психомоторная активация, анергия, нарушение концентрации внимания и активные суицидальные мысли. При поступлении антидепрессивная терапия была скорректирована: осуществлен перевод на флуоксетин с титрацией дозы до 60 мг/сут и инициирован кветиапин в дозе 200 мг/сут. Психомоторная активация и гиперсомния были купированы, однако остальные симптомы сохранялись. Через два месяца после поступления тяжесть клинического состояния сохранялась, поэтому была начата аугментация терапии бупропионом 150 мг/сут и литием до 800 мг/сут.

После двух курсов антидепрессантов разных классов в терапевтических дозах продолжительностью не менее четырех недель каждый (флуоксетин и венлафаксин), а также на фоне адъювантной терапии удовлетворительного клинического ответа достичь не удалось. Пациентке была предложена электросудорожная терапия (ЭСТ). Было проведено в общей сложности 17 сеансов ЭСТ. Несмотря на частичный клинический ответ, ЭСТ была прекращена в связи с развитием выраженной брадикардии. Кветиапин был отменен. Через пять месяцев после госпитализации пациентка была переведена в психиатрический дневной стационар на терапии флуоксетином 60 мг/сут, бупропионом 150 мг/сут, литием 800 мг/сут и тразодоном 150 мг/сут.

На фоне терапии возник бред вины, в связи с чем был назначен карипразин в дозе 3 мг/сут. На 11-м месяце текущего эпизода ввиду сохранения симптоматики был инициирован клозапин с титрацией дозы до 125 мг/сут. На фоне клозапина у пациентки отмечен ответ как в отношении психотической, так и депрессивной симптоматики. Через месяц после начала этой терапии с учетом частичного улучшения состояния карипразин был постепенно отменен во избежание полипрагмазии.

Через две недели после постепенной отмены карипразина пациентка стала предъявлять жалобы на ежедневные эпизоды недержания мочи, иногда несколько раз в сутки. Пациентка описывала их как внезапную и интенсивную потребность в мочеиспускании. После исключения инфекции мочевыводящих путей случай был обсужден со специалистами по урологии и гинекологии, которые диагностировали недержание мочи, индуцированное клозапином.

Карипразин вновь был назначен сначала в дозе 1,5 мг/сут, а затем увеличен до 3 мг/сут. Это привело к постепенному и стойкому снижению частоты эпизодов недержания мочи до двух в месяц (максимум). Позднее были отменены бупропион и тразодон. В дальнейшем пациентка была выписана из дневного стационара на 13-м месяце эпизода и еще в течение шести месяцев продолжала наблюдаться у психиатра. На момент выписки она получала флуоксетин 60 мг/сут, литий 800 мг/сут, карипразин 3 мг/сут и клозапин 50 мг/сут. Число эпизодов недержания мочи оставалось минимальным. В ходе амбулаторного наблюдения клозапин был отменен, после чего эпизоды недержания мочи прекратились. К работе пациентка вернулась на 17-м месяце депрессивного эпизода.

В данном случае можно с уверенностью утверждать, что недержание мочи было нежелательной лекарственной реакцией на клозапин, эффективно купированной при замене карипразином. Пациентка не предъявляла жалоб на недержание мочи ни до госпитализации, ни после неё — во время приема назначенных препаратов (включая флуоксетин, бупропион, литий и тразодон), а также на момент назначения карипразина.

Это клиническое наблюдение подчеркивает потенциальную роль карипразина как терапевтической опции при недержании мочи, индуцированном клозапином. На основании общепринятых методов оценки причинно-следственной связи нежелательных лекарственных реакций в данном случае установлена достоверная ассоциация между недержанием мочи и клозапином. По-видимому, существует временная связь между отменой карипразина и началом недержания мочи, а также между его повторным назначением и значительным уменьшением числа эпизодов. Учитывая сходство карипразина с арипипразолом и данные, подтверждающие эффективность последнего в сходных клинических ситуациях, карипразин может представлять собой перспективную терапевтическую стратегию. Для уточнения его эффективности при клозапин-индуцированном недержании мочи необходимы дальнейшие исследования, которые позволят разработать индивидуализированные фармакологические стратегии и улучшить исходы у пациентов.

Pires AC, Faria I, Marques Pinto J, Bajouco M, Andrade J. Cariprazine for Clozapine-Induced Urinary Incontinence in Treatment-Resistant Depression: A Case Report. Cureus. 2025 Jan 17;17(1):e77582. doi: 10.7759/cureus.77582. PMID: 39958109; PMCID: PMC11830278.