Традиционно ангедония определялась как утрата интереса или удовольствия от всех или почти всех видов деятельности, однако исследования показали, что это более сложный и многокомпонентный симптом, тесно связанный с нарушением процесса вознаграждения. Ангедония встречается у 40-93% людей с депрессией и ассоциируется с более тяжелым и рецидивирующим течением заболевания, большей выраженностью симптоматики, более высоким суицидальным риском, а также худшим ответом на терапию антидепрессантами и более выраженными нарушениями психосоциального и когнитивного функционирования.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что антидепрессанты первой линии, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), недостаточно эффективно воздействуют на нарушения мотивации и дефициты процесса вознаграждения. Более того, снижение выраженности положительных эмоций, например эмоциональное притупление, которое может возникать как побочный эффект терапии СИОЗС, способно фактически усиливать выраженность ангедонии.

Три ключевые аспекта ангедонии:

• реакция на вознаграждение (включая ожидание вознаграждения – антиципаторная ангедония),
• переживание вознаграждения (консумационная ангедония),
• оценка вознаграждения (влияющая на различные аспекты мотивации, а также на обучение, связанное с вознаграждением).

Хотя нейробиологические механизмы ангедонии до конца не уточнены, прилежащее ядро, вентральная тегментальная область и связанные с ними мезолимбические дофаминергические пути являются ключевыми структурами мозга, ассоциированными с вознаграждением и удовольствием. Нарушение на любом участке цепи процессинга вознаграждения потенциально может приводить к клинической манифестации ангедонии.

Дофаминовые D3-рецепторы отличаются особенно высокой плотностью в ключевых зонах мозга, связанных с вознаграждением, например в прилежащем ядре, а также в областях происхождения дофаминергических волокон (вентральная тегментальная область и черная субстанция) и играют ведущую роль в обеспечении антиципаторного удовольствия, тогда как серотонинергическая и опиоидная системы, как предполагается, вовлечены в формирование консумационного удовольствия.

Пациенты с ангедонией характеризуются значительно более высоким уровнем социальной изоляции по сравнению с пациентами без данного симптома, при этом даже после достижения симптоматического улучшения у значительной части из них сохраняются выраженные нарушения функционирования. 

В этом контексте особый интерес представляет эффективность карипразина, продемонстрированная в крупном клиническом исследовании у пациентов с шизофренией с преобладанием негативной симптоматики – именно в том домене, где ангедония рассматривается как один из ключевых психопатологических конструктов. Несмотря на то что ангедония и когнитивные нарушения при депрессии являются различимыми феноменами, пациенты с выраженной ангедонией значительно чаще сообщают о субъективных когнитивных дефицитах, что указывает на тесную взаимосвязь между этими доменами.

Агонисты дофаминовых D3-рецепторов продемонстрировали антиангедонический эффект в доклинических и клинических исследованиях. Так, в пилотном исследовании D3-агониста прамипексола у пациентов с биполярной и униполярной депрессией наблюдалось уменьшение симптомов ангедонии по данным шкал депрессии Монтгомери-Асберг (MADRS) и оценки ангедонии Снейта-Гамильтона (SHAPS).

Карипразин представляет собой частичный агонист дофаминовых D3/D2-рецепторов с предпочтительным сродством к D3-рецепторам, а также частичный агонист серотониновых 5-HT1A-рецепторов. Он одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения взрослых пациентов с шизофренией, для лечения маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве I типа, а также в качестве адъювантной терапии в дополнение к антидепрессантам при униполярной депрессии. 

Карипразин обладает фармакологическим профилем, уникальным среди дофамин-модулирующих средств: in vitro он демонстрирует почти в 10 раз более высокое сродство к D3-рецепторам по сравнению с D2-рецепторами, а также высокую и сбалансированную in vivo оккупацию D3- и D2-рецепторов. В двух ключевых клинических исследованиях у пациентов с униполярной депрессией и недостаточным ответом на антидепрессивную терапию комбинация карипразина с антидепрессантом продемонстрировала эффективность по первичной конечной точке – изменению общего балла MADRS по сравнению с исходным уровнем. Уникальный фармакологический профиль карипразина, наряду с клиническими данными, указывающими на его антиангедонические и прокогнитивные эффекты, послужил основанием для оценки изменений ангедонии у пациентов с депрессией, получавших карипразин в комбинации с антидепрессивной терапией.

Сложные взаимодействия между воспалительными, метаболическими и дофаминергическими системами играют существенную роль в патогенезе ангедонии и депрессивных расстройств. В частности, усиление воспалительных процессов ассоциировано с психомоторной заторможенностью – одним из наиболее инвалидизирующих симптомов депрессии, тесно коррелирующим с ангедонией, что дополнительно подчеркивает системный характер этих нарушений. McIntyre R.S. et al. провели post hoc анализ адъювантной терапии карипразином с целью оценки его влияния на ангедонию и дозозависимых различий.

В основных результатах исследования с фиксированными дозами было показано, что карипразин в дозе 1,5 мг/сут оказывает более выраженное влияние на симптомы ангедонии по сравнению с дозой 3 мг/сут. В то же время данные поддерживающего анализа свидетельствуют о том, что препарат демонстрирует эффективность в отношении ангедонии в более широком диапазоне доз – как при 1-2 мг/сут, так и при 2-4,5 мг/сут. Дополнительный post hoc-анализ, посвященный оценке влияния карипразина на ангедонию у пациентов с биполярной депрессией I типа, также подтвердил наличие антиангедонического эффекта при дозе как 1,5 мг/сут, так и 3 мг/сут, что позволяет предположить сохранение терапевтического воздействия и при более высоких дозировках.

У пациентов с умеренно выраженной и тяжелой ангедонией, получавших карипразин в комбинации с антидепрессивной терапией, наблюдалось более значимое улучшение как общей депрессивной симптоматики, так и собственно симптомов ангедонии по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в сочетании с антидепрессантами. При этом в целом более выраженный терапевтический эффект был характерен для адъювантной терапии карипразином в дозе 1,5 мг/сут по сравнению с 3 мг/сут. Преимущество карипразина над плацебо также подтверждалось по большинству отдельных пунктов субшкалы ангедонии, включая соответствующий пункт шкалы MADRS.

Таким образом, у пациентов с депрессивными расстройствами и умеренно выраженной или тяжелой ангедонией добавление карипразина к антидепрессивной терапии приводит к улучшению как общей депрессивной симптоматики, так и ангедонии, что указывает на его потенциальную терапевтическую значимость для данной клинически важной группы симптомов.

McIntyre, R. S., Maletic, V., Masand, P., Wilson, A. C., Yu, J., Adams, J. L., & Kerolous, M. (2025). The effect of adjunctive cariprazine on symptoms of anhedonia in patients with major depressive disorder. Journal of affective disorders, 385, 119366. https://doi.org/10.1016/j.jad.2025.05.026

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40339720/