• Применение карипразина может быть более действенным в отношении негативных симптомов шизофрении в сравнении с рисперидоном [3]
• Системное действие карипразина в отношении негативных симптомов может быть связано с облегчением отдельных проявлений данного симптомокомплекса 
• Применение карипразина может способствовать изменению подходов к лечению шизофрении, открывая возможности для купирования негативных симптомов шизофрении [3]

Негативные симптомы шизофрении могут возникать в виде первичных симптомов – основа патофизиологии шизофрении, либо в виде вторичных симптомов, которые связаны или вызваны другими факторами, такими как позитивные симптомы, аффективные расстройства или побочное действие лекарственных препаратов [1]. 

Вторичные негативные симптомы часто купируются при устранении первопричины. Например, негативные симптомы, обусловленные позитивными симптомами, могут нивелироваться при облегчении психотического состояния [2]. 

С другой стороны, первичные негативные симптомы шизофрении, как правило, плохо отвечают на лечение антипсихотическими или другими препаратами [3].

Возможности терапии стойких и преобладающих негативных симптомов шизофрении были оценены в ходе международного, общеевропейского, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого исследования в фазе 3b. Пациентам был назначен изучаемый препарат и средство сравнения. Наблюдение шло параллельно в двух группах. Пациенты принимали фиксированную/изменяемую дозу препарата. Все пациенты достигли совершеннолетия, были в стабильном состоянии, в клинической картине преобладали негативные симптомы шизофрении. 

Исследование проводилось в соответствии с протоколами EMA (Европейское медицинское агентство) и FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) [6,7].

Исследуемым препаратом был карипразин. Препаратом сравнения – рисперидон, атипичный антипсихотический препарат, часто назначаемый больным шизофренией. Целевая доза респиридона составила 4 мг/сут. Она была выбрана в связи с низким риском развития экстрапирамидных симптомов [8]. 

Рисперидон был выбран из числа антипсихотических препаратов второго поколения на основании следующих критериев. 

В соответствии с результатами масштабного метаанализа четыре антипсихотических препарата (оланзапин, рисперидон, амисульприд и клозапин) более действенны для лечения негативных симптомов, чем антипсихотические препараты первого поколения, хотя превосходство ни одного из них по сравнению с остальными тремя препаратами не было доказано [9]. Любой из этих препаратов мог быть использован в качестве активного препарата сравнения. Окончательный выбор был сделан в пользу рисперидона, поскольку клозапин не используется в качестве препарата первой линии терапии шизофрении [10]. Оланзапин мог потенциально привести к искажению дизайна исследования из-за риска выраженных побочных действий лекарства [11]. Наиболее часто наблюдается увеличение веса пациента [11]. Амисульприд применяется в двух разных диапазонах доз, в зависимости от того, какие симптомы должны контролироваться – позитивные (целевая доза 400-1200 мг/сут) или негативные (50-300 мг/сут) [12]. Поскольку цель исследования заключалась в сохранении стабильных позитивных симптомов и улучшении негативных симптомов, выбор дозы амисульприда был бы затруднительным. Кроме того, есть данные исследования, в котором было показано, что в случае рецидива доза амисульприда не может быть скорректирована. Дополнительные аспекты заключались в том, что амисульприд недоступен в различных европейских странах и имеет профиль побочного действия, отличный от профиля побочного действия карипразина (более высокая частота седативного эффекта). С учетом всех этих аспектов было принято решение о применении рисперидона в качестве наилучшего возможного препарата сравнения, поскольку идеального варианта не существует. 

Для того, чтобы гарантировать, что изменение выраженности негативных симптомов не было вторичным по отношению к улучшениям в других доменах симптомов, пациенты с позитивными симптомами, симптомами умеренной или тяжелой депрессии, либо клинически значимым паркинсонизмом были исключены из исследования. 

Также применялись дополнительные критерии включения и исключения для обеспечения достоверности оценки негативных симптомов, и исключения риска влияния на негативные симптомы изменений других симптомокомплексов [3].

В исследовании были предусмотрены 3 периода:

• 4-недельный вводный проспективный период;
• 26-недельный период рандомизированного лечения в 2 фазах (1:1) в двойном слепом режиме (2-недельный период перекрестного подбора дозы, в котором доза при рандомизированном лечении была повышена до целевой и предшествующий антипсихотический препарат был отменен, а также 24-недельный период поддержания целевой дозы);
• 2-недельный период последующего наблюдения для оценки безопасности.

Пациенты получали целевые дозы карипразина 4,5 мг/сут (n = 227) или рисперидона 4,0 мг/сут (n = 229) [3].

Основным критерием эффективности терапии было изменение оценки негативных симптомов по шкале PANSS (PANSS-FSNS) [13] на 26 неделе исследования относительно исходных значений. Более высокие оценки (балл) указывал на более выраженную тяжесть симптомов шизофрении у испытуемых. 

Шкала PANSS представляет собой модифицированную шкалу по сравнению с субшкалой оценки негативных симптомов PANSS (за исключением 2 когнитивных показателей по субшкале оценки негативных симптомов и включая 2 показателя общей психопатологии, относящихся к негативным симптомам) [3].

Среднее изменение оценки по шкале PANSS-FSNS относительно первого тестирования до оценки на 26 неделе исследования, рассчитанное методом наименьших квадратов, было статистически значимым в пользу карипразина (-8,90) по сравнению с рисперидоном (-7,44). 

Статистически значимое разделение результатов терапии между группами было отмечено на 14 неделе и сохранялось до конца исследования. Средняя разница по методу наименьших квадратов (LSMD) составила -1,46 (95% доверительный интервал (CI), -2,39, 0,53; P = 0,0022; величина эффекта = 0,31) [5].

Ответ на терапию (снижение балла по шкале PANSS-FSNS на ≥20% к 26 неделе) был достигнут у значительно большего числа пациентов, получавших карипразин (69%), чем у пациентов, получавших рисперидон (58%) (отношение шансов = 2,08; P-0,0022).

Число пациентов, нуждающихся в лечении (ЧБНЛ) составило 9.

При проведении ретроспективного анализа результат лечения был также оценен в соответствии со снижением оценки по шкале PANSS-FSNS - на ≥30% к 26 неделе терапии. Частота ответа была вновь значительно выше у пациентов, получавших карипразин – (50%), чем у пациентов, получавших рисперидон (36%) (P = 0,0033), причем ЧБНЛ составило 8.

Результаты исследования показали, что пациенты лучше отвечают на лечение карипразином, чем рисперидоном [3]. 

Важно отметить, что незначительное влияние (отсутствие влияния) приема карипразина и рисперидона на позитивные симптомы, депрессивные симптомы и нарушения моторики, показало, что изменения выраженности негативных симптомов становилось прямым следствием действия карипразина на негативные симптомы, а не вторичным по отношению к облегчению других симптомокомплексов [3].

Разнородность негативных симптомов указывает на возможные различия между основными патофизиологическими механизмами их появления и психопатологическими результатами их влияния на состояние больного [15,16]. Понимание того, каким образом карипразин действует на все возможные варианты проявлений негативных симптомов может позволить оценить эффективность лечения в целом. 

Изменения отдельных показателей негативных симптомов, измеренных по шкале PANSS, и факторов, основанных на PANSS, были исследованы при проведении ретроспективных анализов [4]. Разница в среднем изменении показателей относительно исходных значений была статистически значимой в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном по большинству показателей субшкалы оценки негативных симптомов PANSS, а также по общему результату оценки по данной субшкале.

Следует отметить, что средний балл, показывающий изменения по нескольким показателям, предназначенным для оценки ключевых конструктов негативных симптомов, был статистически значимым в пользу карипразина: уплощенный аффект, абулия (измеряемая по показателю N2, эмоциональное отчуждение), асоциальность (измеряемая по показателям N3, неконтактность, и N4, пассивное/апатичное социальное отчуждение) [4]. Хотя в субшкале негативных симптомов отсутствует показатель ангедонии, улучшение при применении карипразина может быть оценено при анализе изменений в таких показателях, как N2 и N4 (критерии снижения уровня заинтересованности, социальной вовлеченности).

Следует отметить, при оценке критерия «стереотипность мышления» не было выявлено существенных различий между группами пациентов. Но данный показатель уже не входит в домен негативных симптомов [4]. 

Структура негативных симптомов многомерна, и данные исследований, как правило, подтверждают правомерность использования модели, основанной на оценке 2-5 факторов [17].

Наиболее стабильные и воспроизводимые модели основаны на 2 факторах, которые можно объединить в субдомены: 

• сниженная экспрессия (уплощенный аффект и алогия);
• абулия, асоциальность, ангедония.

Описанное выше исследование, в котором сравнивали действие карипразина и рисперинона, было оценено при помощи создания нескольких моделей, основанных на факторах PANSS [13,18-23]. Во всех факторных моделях было продемонстрировано статистически значимое улучшение при применении карипразина по сравнению с рисперидоном [4]. 

Возможности монотерапии карипразином и достоинства выбора данного препарата для лечения пациентов с преобладающими негативными симптомами были обоснованы в результате исследований [3]. 

Прием карипразина может способствовать облегчению негативных симптомов шизофрении, хронических проявлений болезни, которые существенно снижают качество жизни пациента. 

До настоящего времени считалось, что негативные симптомы плохо отвечают на терапию. Не у всех пациентов при приеме того или иного антипсихотика наблюдалось купирование негативных симптомов. Учитывая наличие неудовлетворенной медицинской потребности, опираясь на данные исследований [3] карипразин был предложен в качестве первого шага в лечении негативных симптомов шизофрении [24]. Однако не стоит забывать и про потенциал дополнительных методов терапии. 

Инструкция по медицинскому применению препарата Реагила® РУ: ЛП-005405 от 18.03.2019. С инструкцией можно ознакомиться на сайте www.grls.rosminzdrav.ru

Ссылки:

1. Krause, M. et al. Antipsychotic drugs for patients with schizophrenia and predominant or prominent negative symptoms: a systematic review and meta-analysis. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 268,625-639 (2018).
2. Leucht, S. et al. Sixty years of placebo-controlled antipsychotic drug trials in acute schizophrenia: Systematic review, Bayesian metaanalysis. and meta-regression of efficacy predictors. Am. 1 PsychiatryT74.927-942 (2017).
3. Nemeth, G. et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancer 389,1103-1113 (2017).
4. Fleischhacker, W. et al. The efficacy of cariprazine in negative symptoms of schizophrenia: Post hoc analyses of PANSS individual items and PANSS-derived factors. Eur. PsychiatrySB, 1-9 (2019).
5. Buchanan, R. W. Persistent Negative Symptoms in Schizophrenia: An Overview. Schizophr. Bull. 33,1013-1022 (2007).
6. Laughren, T. & Levin, R. Food and drug administration commentary on methodological issues in negative symptom trials. Schizophr. Bull. 37.255-256(2011).
7. EMA. Guideline on clinical investigation of medicinal products, including depot preparation in the treatment of schizophrenia. (2012).
8. Risperidone smpe. http://mri.cts-mrp.eu/download/NL_HJ078_002_FinalPl.pdf.
9. Leucht, S. et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet STS, 31-41 (2009).
10. Clozapine smpe. https:/www.medicines.org.uk/emc/product/4411/smpc.
11. Olanzapine smpe. https://www.medicines.org.uk/emc/product/4091rbmpc.
12. Amisulpride smpe. https://www.medidnes.org.uk/emc/product/4091/smpc.
13. Marder, S. R., Davis. 3. M. & Chouinard, G. The effects of risperidone on the five dimensions of schizophrenia derived by factor analysis: Combined results of the North American trials. J. Clin. PsychiatrySB, 538-S46 (1997).
14. Kay, S. R., Fiszbein, A. & Opler, L. A. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr. Bull. 13,261-276 (1987).
15. Bucci, P. & Galderisi, 5. Categorizing and assessing negative symptoms. Curr. Opin. PsychiatrySQ, 201-208 (2017).
16. Galderisi, S, Mucci, A., Buchanan, R. W. & Arango, C. Negative symptoms of schizophrenia: new developments and unanswered research questions. The Lancet PsychiatryS, 664-677 (2018).
17. Blanchard, 3.3. & Cohen, A. S. The structure of negative symptoms within schizophrenia: Implications for assessment. Schizophr. Bull. 32,238-245(2006).
18. Uemburg, E. et al. Two subdomains of negative symptoms in psychotic disorders: Established and confirmed in two large cohorts. J. Psychiatr. Pes. 47.718-725 (2013).
19. Khan. A. et al. Negative symptom dimensions of the positive and negative syndrome scale across geographical regions: Implications for social, linguistic, and cultural consistency. Innov. Clin Neurosci. 14,30-40 (2017).
20. White, L. et al. Empirical assessment of the factorial structure of clinical symptoms in schizophrenia: A multisite, multimodel evaluation of the factorial structure of the positive and negative syndrome scale. Psychopathology30,263-274 (1997).
21. Fervaha, G., Foussias, G., Agid, O. & Remington, G. Motivational and neurocognitive deficits are central to the prediction of longitudinal functional outcome in schizophrenia. Acta Psychiatr. Scand. 130,290-299 (2014).
22. Purnine, D. M., Carey, К. B., Maisto, S. A. & Carey, M. P. Assessing positive and negative symptoms in outpatients with schizophrenia and mood disorders. J. Nerv. Ment. Dis. 188,653-661 (2000).
23. Meltzer, H. Y. et al. Lurasidone in the treatment of schizophrenia: A randomized, double-blind, placebo- and olanzapine-controlled study. Am. J. Psychiatry 168, 957-967 (2011).
24. Cerveri, G., Gesi, C. & Mencacci, C. Pharmacological treatment of negative symptoms in schizophrenia: update and proposal of a clinical algorithm. Neuropsychiatr. Dis. Treat 15,1525-1535 (2019).