Онлайн-встреча
Вы узнаете о современных методах терапии в формате онлайн встречи с медицинским представителем Гедеон Рихтер. Необходима регистрация.

«Психиатрия – без изоляции»: авторская колонка Аллы Сергеевны Аведисовой. Выпуск № 4

О роли дофаминовых рецепторов

Статья, которую я представляю Вам, написана двумя учеными. Один из них - профессор Молекулярной Психиатрии Oliver Howes, фокусирующий свои исследования на вопросах экспериментальной медицины с использованием методов нейровизуализации (PET, fMRI и MRS). Второй ученый - хорошо известный нам по предшествующим работам – профессор Университета в Мельбурне - Shitij Kapur. Напомню Вам дискуссию, которая имела место примерно 20 лет тому назад (Ужас как летит время!), между Shitij Kapur и другим известным профессором из Чикагского Университета Herbert Y. Meltzer. Она касалась онтологии понятия атипичность в применении к нейролептикам.

В 1989 г. Herbert Y. Meltzer представил свою «Серотонин-дофаминовую гипотезу атипичности». В соответствии с ней важную роль в высвобождении дофамина в лимбической, стриарной и кортикальной областях мозга играет соотношение блокады серотониновых (5-HT2A) и дофаминовых (D2) рецепторов, что и определяет фармакологический атипичный профиль антипсихотиков. Им был даже введен критерий степени атипичности конкретного нейролептика - Индекс Meltzer = 5-HT/D2 (соотношение блокады серотониновых к дофаминовым рецепторам). Таким образом, он рассматривал воздействие антипсихотиков на серотоинергическую систему, как необходимую составляющую понятия атипичность.

Shitij Kapur возражал Herbert Y. Meltzer. Во-первых, указывал он, не ясно, почему ряд типичных антипсихотиков (локсапин, хлорпромазин) имеют высокий аффинитет к 5-HT2 рецепторам in vitro и показывают почти полное насыщение этих рецепторов в клинических дозах. Во-вторых, продолжал он, не ясно – почему препараты, селективно блокирующие 5-HT2 рецепторы (MDL-100907, фаназерин), не показывают необходимый уровень нейролептической эффективности. В-третьих, заключал он, не ясно – почему амисульприд и ремоксиприд (D2/3 парциальные агонисты) проявляют клинические свойства атипичности без аффинитета к серотониновым рецепторам 5-HT2 (следует отметить, что современный антипсихотик карипразин, являющийся парциальным агонистом D3/2 рецепторов также проявляет все свойства атипичности).

По мнению Shitij Kapur, отличие атипичных от типичных нейролептиков заключается не в их влиянии на 5-HT2 рецепторы, а в их более низком аффинитете к D2 рецептору. Shitij Kapur предложил новую гипотезу быстрой диссоциации, лежащую в основе понятия атипичности антипсихотиков. Он писал: «Цель эффективной и менее токсичной терапии шизофрении - стабилизация функционирования дофамина, а не дофаминергический паралич как из короткоствольного ружья, вызываемый типичными антипсихотиками…

Низкий аффинитет атипичных антипсихотиков к D2 и быстрая диссоциация приводит к «преодолимой» блокаде, позволяющей функционировать эндогенному дофамину и в большей степени имеет сходство с физиологической дофаминовой трансмиссией». Shitij Kapur предложил свой индекс атипичности нейролептиков - константу скорости диссоциации Koff – время за которое 50% препарата диссоциирует от D2 рецепторов.

Итак, через почти  20 лет Shitij Kapur в соавторстве с Oliver Howes предлагают еще одну гипотезу, теперь уже о классификации шизофрении, основанную на нейробиологической основе и являющуюся следствием дальнейшей работы автора по выяснению роли дофаминергической системы в патогенезе шизофрении, в том числе в процессе психофармакотерапии. Статья с изложением этой гипотезы вышла в 2014 году, то есть уже позже введения Пятого издания Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-5) и, таким образом, не могла интегрироваться в процесс создания диагностических критериев конкретными рабочими группами, ответственными за отдельные нозологии. 

Новый подход к классификации шизофрении

Авторы уже в начале статьи подчеркивают, что диагностическая классификация обслуживает медицинские и социальные задачи, тогда как наиболее клинически важными являются рекомендации по лечению конкретного расстройства. В качестве примера они приводят различия между сахарным и несахарным диабетом, которые имеют существенные последствия для лечения – эффективность инсулина в первом случае и эффективность антидиуретического гормона – во втором. Это различие в терапевтическом выборе возникло, как пишут авторы, из-за тщательного клинического наблюдения в сочетании с достижениями в области биологии, которые установили, что один клинический синдром (диабет) на самом деле два самостоятельных расстройства с совершенно различной патофизиологией и терапией. Это, заметим, очень наглядный пример.

Далее авторы указывают, что классификации, приведенные в DSM и ICD, игнорируют одну подтипизацию шизофрении, которая почти универсально признана клинически – резистентная и чувствительная к терапии. Клиническое значение такой категоризации шизофрении не вызывает сомнений – это закреплено в клинических руководствах по всему миру и препарат клозапин лицензирован как единственное средство для лечения резистентных случаев. Эта подтипизация, по мнению авторов, указывает на фундаментальные различия в патофизиологии, лежащей в основе шизофрении чувствительной и резистентной к терапии.

Фундаментальные различия в патофизиологии шизофрении

В статье приводятся литературные данные, доказывающие существование различий в дофаминергической нейротрансмиссии между пациентами, отвечающими на антипсихотические препараты, и теми, кто резистентен к ним. Так, имеются данные, свидетельствующие о бимодальном распределении уровня метаболита дофамина у пациентов с шизофренией без терапии: группа лиц с высокой активностью допамина и другая группа - с неизмененной дофаминовой активностью.

Более высокие базовые уровни метаболита дофамина обычно связаны с хорошим последующим ответом на антипсихотическое лечение, в то время как более низкие и стабиильные уровни метаболита дофамина связаны с недостаточным ответом.

В постмортальных исследованиях установлен более высокий уровень дофамина в стриатуме у пациентов с эффективным антипсихотическим лечением, чем у резистентных к терапии лиц.

Наконец, исследования в области молекулярной визуализации показывают гетерогенность изменений в дофаминергическом функционировании у разных людей с шизофренией, что может потенциально свидетельствовать о включении резистентных случаев в исследовательский материал.

Авторы приводят также одну из работ, сравнивающую функцию дофамина при чувствительной к лечению и терапевтически рефрактерной шизофрении и выявившую существенное повышение синтеза дофамина в первой группе по сравнению со второй при очень большой величине эффекта - более 1.1.

Дофаминергическая система: два подтипа шизофрении

Шизофрении типа А гипердофаминергия представляет собой патогенетическую основу возникновения расстройств, усиливающихся по мере течения болезни. Хороший ответ на антипсихотики
Шизофрении типа А гипердофаминергия представляет собой патогенетическую основу возникновения расстройств, усиливающихся по мере течения болезни. Хороший ответ на антипсихотики
Шизофрения типа B связана с нормальным функционированием дофаминергической системы. Не редуцируются в процессе назначения антипсихотиков
Шизофрения типа B связана с нормальным функционированием дофаминергической системы. Не редуцируются в процессе назначения антипсихотиков

Исходя из этого, авторы предлагают выделение двух подтипов шизофрении: тип А (гипердофаминергический), характеризующийся повышенной способностью к синтезу и высвобождению дофамина в стриатуме, и тип B (нормодофаминергический), в котором эти дофаминергические изменения отсутствуют.

В случае шизофрении типа А гипердофаминергия представляет собой патогенетическую основу возникновения расстройств, усиливающихся по мере течения болезни. Этот тип показывает хороший ответ на антипсихотики, блокирующие дофамин. Шизофрения типа B связана с нормальным функционированием дофаминергической системы, то есть симптомы этого подтипа болезни не связаны с нарушением дофаминергической передачи и не редуцируются в процессе назначения антипсихотиков.

Выводы

В конце статьи авторы обращают внимание на преимущества предложенной подтипизации шизофрении по сравнению с текущей феноменологической классификацией с использованием дименсионального подхода. Во-первых, она основана на нейробиологическом механизме, который служит основанием для выбора лечения и, таким образом, объединяет академическую классификацию и клиническую полезность. Во-вторых, она имеет четкие последствия для лечения: шизофрения типа А (гипердофаминергическая) реагирует на препараты, блокирующие дофамин, тогда как типа B при отсутствии повышения дофамина - нет. В-третьих, она акцентирует внимание на механизмах (а не на феноменологию), лежащих в основе чувствительности к антипсихотикам, обеспечивая прочную основу для исследований, которые могут привести к новым вариантам лечения. Например, исследование шизофрении подтипа B позволит выявить новые возможности в поиске препаратов, эффективных при резистентных случаях.

В конце статьи авторы задают вопрос – так что же лежит в основе шизофрении типа В? И предлагают с наибольшей степенью вероятности оценить роль глутаматергических изменений у таких пациентов.

Завершая обзор этой статьи нельзя не отметить подкупающую простоту и незатейливость предложенной подтипизации шизофрении. Как и в случае любой дихотомии (в нашем случае гипердофаминергия/нормодофаминергия) мы всегда имеем дело с явным упрощением сложных и многофункциональных процессов, в том числе в головном мозге, до двух взаимоисключающих понятий. Причем одно из них, обычно к которой относится частица не (а именно подтип нормодофаминергический), остаётся крайне неопределённым, лишенным конкретной характеристики. Степень активности дофаминергической нейротрансмиссии, свойственный пациенту до терапии (в сравнении с общепопуляционными значениями), конечно, является значимым показателем. Однако нельзя игнорировать другие нейротрансмиттерные системы – серотонинергическую, ГАМК-ергическую, холинергическую, глутаматергическую, которые как прямым, так и косвенным образом взаимодействуют с дофаминергической системой. Преодолеть дихотомический подход может принцип равноценности, подразумевающий исходное предположение о множественности и равноправности позиций, что должно сопровождаться дальнейшими исследованиями. 

Читать Выпуск №1 Читать Выпуск №2 Читать Выпуск №3
Каталог препаратов