Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) – это клинический синдром, основным проявлением которого является прекращение функции яичников в возрасте до 40 лет, характеризующийся нарушением менструальной функции (олиго-/аменорея), повышением уровня гонадотропинов и снижением концентрации эстрадиола.

В качестве синонима часто используют следующие термины: «первичная недостаточность яичников», «синдром истощения яичников», «синдром резистентных яичников», «преждевременная менопауза», «гипергонадотропная аменорея», «гипергонадотропный гипогонадизм».

Чтобы подробно разобраться в данной сложной проблеме к.м.н. Юлия Алексеевна Колода подготовила цикл материалов.

Подробнее о диагностике и тактике лечения

В структуре эндокринного бесплодия частота встречаемости гипергонадотропной гипоэстрогенной ановуляции составляет примерно 5%.

Частота ПНЯ в популяции соответствует 1%. 

Если рассмотреть распространенность этого заболевания в возрастном аспекте, наблюдается следующая картина:

• частота ПНЯ в возрасте до 20 лет – 1:10 000,
• частота ПНЯ к 30 годам – 1:1000,
• частота ПНЯ к 35 годам  – 1:250,
• частота ПНЯ 40 годам – 1:100.

Различают первичную форму яичниковой недостаточности (дисгенезия гонад) и вторичную форму (генетическая, идиопатическая, аутоиммунная, ятрогенная формы).

Классификация форм ПНЯ:

• идиопатическая;
• аутоиммунная, включая аутоиммунный полигландулярный синдром (autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy — APECED) вследствие мутации гена AIRE);
• дефекты Х-хромосомы: синдром Шерешевского—Тернера, синдром ломкой Х-хромосомы (премутация гена FMR1); 
• моногенные мутации;
• ятрогенная: оперативное удаление яичников, химиотерапия, лучевая терапия;
• вирусные инфекции (краснуха, опоясывающий герпес, или herpes zoster, цитомегаловирусная инфекция).

При идиопатическом, аутоиммунном и генетически обусловленном происхождении ПНЯ выделяют семейные и спорадические формы. Семейные формы составляют 4—31% случаев ПНЯ.

Почти 50% случаев первичной аменореи — результат аномалий кариотипа; при манифестации ПНЯ в возрасте 30—39 лет по типу вторичной аменореи аномалии кариотипа исключительно редки.

Этиологию ПНЯ не удается идентифицировать даже после полного обследования почти в 80% случаев.

Согласно рекомендациям ESHRE (2015), диагностическими критериями ПНЯ являются:

• олигоменорея или отсутствие менструаций в течение 4-х месяцев;
• уровень ФСГ более 25 МЕ/мл в 2-х исследованиях с интервалом не менее 4 недель;
• снижение уровня эстрадиола (Е2) в крови .

Для исключения генетических и аутоиммунных причин ПНЯ рекомендуется также проводить следующие исследования:

• кариотирирование и исключение синдрома ломкой Х-хромосомы (консультация генетика в случае выявления нарушений);
• определение антител (АТ) к коре надпочечников и 21-гидроксилазе, исключение надпочечниковой недостаточности (консультация эндокринолога в случае выявления нарушений);
• определение АТ-ТПО, исключение аутоиммунного тиреоидита (контроль ТТГ ежегодно, консультация эндокринолога в случае выявления нарушений).  

При первичной аменорее диагностический поиск может выглядеть так:

При вторичной аменорее диагностический поиск выглядит следующим образом:

Более подробно дифференциальная диагностика при ПНЯ представлена в таблице ниже:

При ПНЯ может повышаться риск:

• сердечно-сосудистых заболеваний ;
• остеопороза ;
• когнитивных нарушений ;
• гипотиреоза ;
• надпочечниковой недостаточности ;
• синдрома дефицита андрогенов.

К сожалению, способов первичной профилактики ПНЯ не существует.

Можно рекомендовать проведение мероприятий, предотвращающих или минимизирующих воздействие факторов, неблагоприятно влияющих на овариальный резерв (курение, стресс, воспалительные заболевания органов малого таза). 

Также продолжаются исследования, направленные на оценку факторов, влияющих на овариальный резерв. Было проведено крупное популяционное исследование с участием 14620 женщин в возрасте 40-55 лет 5 этнических групп из 7 штатов США. Средний возраст менопаузы составил 51,4 лет. Было показано, что курение, низкий уровень образования, одиночество (развод/вдовство), безработица, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в анамнезе приводили к более ранней менопаузе. И, наоборот, роды, прием комбинированных гормональных контрацептивов сопровождались более поздней менопаузой.  

Самым лучшим способом сохранения фертильности при ПНЯ может являться раннее выявление начальных признаков снижения овариального резерва и своевременное планирование беременности или накопление витрифицированных ооцитов для их использования в будущем.

В начальной стадии ПНЯ происходит снижение овариального резерва.

Овариальный резерв –  это число фолликулов в яичниках, определяющее количество и качество ооцитов. Оценка овариального резерва является обязательной у всех женщин, обращающихся по поводу бесплодия, и определяется с помощью ниже указанных методов.

Согласно Клиническим рекомендациям МЗ РФ овариальный резерв рекомендуется оценивать с помощью следующих параметров:

• возраст женщины; 
• число антральных фолликулов (ЧАФ) при ультразвуковом исследовании; 
• уровень антимюллерова гормона (АМГ);
• уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола (E2); 
• ответ на стимуляцию гонадотропинами и оценка ооцитов и/или эмбрионов во время программы ВРТ, основанная на числе, морфологии или генетической оценке ооцитов и/или эмбрионов. 

Клиническими и лабораторными признаки снижения овариального резерва являются:

• укорочение менструального цикла/стойкие нарушения менструального цикла ;
• уровень АМГ < 1 нг/мл ;
• повышение ФСГ > 10 МЕ/л, вариабельность ФСГ ;
• снижение ЛГ/ФСГ < 1 ;
• ЧАФ ≤ 5-7, резкое уменьшение объема яичников (менее 3 кубических см); 
• общий тестостерон < 1 нмоль/л . 

При выявлении начальных признаков снижения овариального резерва необходимо своевременное планирование беременности.

При наличии бесплодия (диагноз в таких случаях ставят уже через 6 месяцев регулярной половой жизни без контрацепции) рекомендуется использование наиболее эффективных методов достижения беременности - вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Если пациентка не планирует беременность в настоящее время, то рекомендуется накопление витрифицированных ооцитов для их использования в будущем.

Также важно предлагать программы витрификации ооцитов или криоконсервация яичниковой ткани пациенткам, которым планируется лучевая или химиотерапия или оперативные вмешательства яичников (например, перед удалением крупных эндометриодных кист).

Шансы на восстановление репродуктивной функции и достижение беременности, безусловно, невысоки, однако в настоящее время полностью отсутствует эффективная терапия позволяющая улучшить прогноз при восстановлении фертильности. 

Женщины с ПНЯ должны быть проинформированы об отсутствии надежных и доказанных вмешательств, способных повысить функцию яичников и увеличить частоту естественного зачатия.

Однако, диагноз ПНЯ не исключает наступления беременности. При ПНЯ возможно не только спонтанное восстановление овуляции, но и наступление беременности у 5 - 10% женщин, иногда много лет спустя после манифестации заболевания. Точку отсчета, при которой длительная гипергонадотропная аменорея становится необратимой, определить невозможно. 

Описана пациентка с ПНЯ, у которой регулярная овуляция возобновилась после аменореи, которая продолжалась 8 лет. Поэтому рекомендуется использование контрацепции при ПНЯ у пациенток, не планирующих беременность.

Согласно клиническим рекомендациям Минздрава при наличии бесплодия у пациенток с ПНЯ :

• рекомендуется проведение программ ВРТ;
• при ПНЯ рекомендована донация ооцитов.

Женщинам с ПНЯ или нерегулярным менструальным циклом рекомендуется циклическая гормональная терапия с назначением эстрогенов в фолликулярную фазу и гестагенов перед переносом размороженных эмбрионов, с продолжением сочетанной гормональной поддержки в посттрансферном периоде.

ПНЯ без лечения сопровождается меньшей продолжительностью жизни (из-за повышенного риска ССЗ), высоким риском переломов. Следует рекомендовать отказ от курения, физические упражнения, контроль за массой тела, прием препаратов кальция и витамина Д.

Рекомендуется проведение ЗГТ половыми стероидами до возраста естественной менопаузы пациенткам с ПНЯ с целью первичной профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы и снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ).

Основными принципами ЗГТ у пациенток с ПНЯ являются:

   • Использование натуральных эстрогенов в минимальных эффективных дозировках, создающих концентрацию эстрадиола в плазме крови на уровне ранней фолликулярной фазы менструального цикла.

   • Поскольку пациентки по возрасту относятся к репродуктивному периоду, преимущественно используется циклический режим ЗГТ (двухфазные эстроген-гестагенные препараты).

   • Индивидуальный подбор препарата с учетом особенностей клинического течения ПНЯ и гормонального статуса пациентки.

   • Раннее назначение заместительной гормональной терапии (ЗГТ), обеспечивающее профилактику остеопороза и сердечно-сосудистой патологии.

Оптимально использование препаратов для ЗГТ, содержащих дозу Е2, эквивалентную 2 мг/сут при пероральном приеме или эстрадиола гемигидрат 2 мг/сут в форме геля или эстрадиол 50-100 мкг/сут в виде пластыря.

Прием эстрогенов комбинируется с циклическим приемом прогестинов: в сочетании с микронизированным прогестероном в дозе 200 мг/сут или дирогестероном 20 мг/сут на срок не менее 10-12 дней с 16 дня цикла для профилактики гиперпластических процессов эндометрия.

При задержке ожидаемой менструальноподобной реакции необходимо исключить беременность (тест на ХГЧ), при положительном результате терапия половыми стероидами должна быть прекращена, если женщина заинтересована в беременности, беременность должна быть пролонгирована.

 Прерывание беременности возможно только по желанию пациентки. Если пациентка не планирует беременность, рекомендуется использовать контрацепцию.

Список используемой литературы:

• Марченко Л.А., Тагиева Г.В., Ильина Л.М.Преждевременная недостаточность функции яичников: патогенез, диагностика и заместительная гормональная терапия. Гинекология. 2004;6 (6): 315–319. 
• Чеботникова Т.В. Преждевременная недостаточность яичников: мнение экспертов. Вестник репродуктивного здоровья. 2007;1: 22-32 .
• Белоцерковцева Л.Д, Коваленко Л.В., Корнеева Е.В. Преждевременная недостаточность яичников: современный взгляд на этиологию, патогенез и диагностику (обзор литературы) Патогенез. 2008:4 (Т.6): 40- 44.
• Вспомогательные репродуктивные технологии и искусственная инсеминация Клинические рекомендации (протокол лечения). Москва, 2019. 144 стр.
• Женское бесплодие (современные подходы к диагностике и лечению) Клинические рекомендации (протокол лечения). Москва. 2019. 84 стр.
• Аменорея и олигоменорея. Клинические рекомендации, проект, prof.ncagp.ru› Клинические рекомендации МЗ РФ.
• Gold EB et al. Factors associated with age at natural menopause in a multiethnic sample of midlife women. Am J Epidemiol. 2001 May 1;153(9):865-74.
• National Institute for Health and Care Excellence. Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems (update). (Clinical guideline 156.). 2013 from www.nice.org.uk/CG156.
• ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency. (2016). Human Reproduction, 31(5), 926–937
• Gold EB et al. Factors associated with age at natural menopause in a multiethnic sample of midlife women. Am J Epidemiol. 2001 May 1;153(9):865-74.
• Crofton PM, Evans N, Bath LE, Warner P, Whitehead TJ, Critchley HO, Kelnar CJ, Wallace WH. Physiological versus standard sex steroid replacement in young women with premature ovarian failure: effects on bone mass acquisition and turnover. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;73: 707-714.