Терапевтически резистентная шизофрения – одна из наиболее сложных клинических проблем психиатрии. Несмотря на то что клозапин считается препаратом первой линии, значимая часть пациентов при монотерапии не достигают ремиссии. По данным исследований, число не ответивших на терапию клозапином достигает 30–40%, что в настоящее время классифицируется уже как ультрарезистентная шизофрения [1, 2].

Причины формирования резистентности могут быть связаны как с фармакодинамическими изменениями, вызывающими невосприимчивость рецепторных систем, так и с фармакокинетическими факторами, ограничивающими доступность антипсихотика. Возникает необходимость поиска нового подхода, а именно комбинированной схемы лечения с добавлением к клозапину второго антипсихотика. На основе проведенного анализа, можно констатировать, что фармакологически обоснована терапия «клозапин + карипразин» [3, 4].

Российские ученые провели анализ публикаций в мире за последние пять лет с целью оценить фармакогенетические аспекты применения комбинации клозапина и карипразина при терапевтически резистентной шизофрении. В описаниях клинических случаев показана эффективность добавления карипразина в схему лечения при недостаточном ответе на клозапин. Представлена успешная схема лечения путем титрования дозы карипразина с одновременным постепенным снижением дозы клозапина до полной его отмены [5]. Также положительные результаты показывает перевод на терапию карипразином пациентов, принимавших ранее пролонгированную форму палиперидона и клозапин [4].

В целом проведенный анализ подтвердил, что сочетание карипразина и клозапина приводит к взаимному усилению терапевтического действия препаратов и демонстрирует эффективность в отношении терапевтически резистентной шизофрении [3–8]

Карипразин эффективно воздействует на дофаминовые рецепторы: он обладает сильными свойствами частичного агониста D2-рецепторов и, что особенно важно, еще более интенсивно влияет на D3-рецепторы. Введение препарата в схему лечения терапевтически резистентной шизофрении является фармакологически обоснованной стратегией усиления действия клозапина, который относительно слабо взаимодействует с этими типами дофаминовых рецепторов. Такой подход может помочь преодолеть рецептор-опосредованную резистентность, позволяя воздействовать на дофаминовые пути, которые при использовании только клозапина остаются недостаточно регулируемыми.

Эффективность карипразина, в отличие от клозапина, с высокой долей вероятности не зависит от полиморфизма гена DRD3 [9], и его добавление к терапии может обеспечить клинический эффект у подгруппы пациентов с этой генетической особенностью (полиморфизм rs6280 гена DRD3), реализуя принцип персонализированного подхода.

Карипразин, в отличие от большинства антипсихотиков, не является субстратом Р-гликопротеина, что потенциально позволяет избежать развития псевдорезистентности, связанной с повышением активности этого транспортера при антипсихотической терапии [10]. Кроме того, слабое ингибирующее действие карипразина на P-гликопротеин теоретически может повышать концентрацию клозапина в мозге, что позволяет применять более низкие дозы последнего для достижения эффекта, снижая риски нежелательных лекарственных реакций [11].

Перспективность комбинации клозапина и карипразина может быть обусловлена взаимодополняющим фармакогенетическим действием, включающим два ключевых аспекта:

1. Фармакодинамический, обусловленный генетически детерминированной чувствительностью рецепторного аппарата и сигнальных путей к воздействию антипсихотика;
2. Фармакокинетический, определяемый генетическим контролем процессов абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции антипсихотика.

Таким образом, комбинированная терапия карипразином и клозапином представляет собой фармакологически обоснованный перспективный метод лечения терапевтически резистентной шизофрении, в том числе ультрарезистентных форм, направленный на преодоление как истинной (фармакодинамической), так и псевдорезистентности (фармакокинетической).

1. Pandey A., Kalita K.N. Treatment-resistant schizophrenia: how far have we traveled? Front Psychiatry. 2022;13. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2022.994425
2. Shumilova A.S., Kidyaeva A.V., Nasyrova R.F. Evolution of the Concept of Treatment-Resistant Schizophrenia. Personalized Psychiatry and Neurology. 2025;5(2):37–48. https://doi.org/10.52667/2712-9179-2025-5-2-37-48
3. Berardis D., Rapini G., Olivieri L. et al. Cariprazine add-on in inadequate clozapine response: A report on two cases. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2021;19(1):174–178. https://doi.org/10.9758/cpn.2021.19.1.174
4. Viegas F., Ferreira T., Campos C. Using cariprazine to ameliorate negative symptoms and metabolic side effects of clozapine and paliperidone — clinical cases. Neuropsychiatr Dis Treat. 2022;18:1145–1149. https://doi.org/10.2147/NDT.S343747
5. Duque-Yemail J.D., Avila J.C. Switching clozapine to cariprazine in three patients with persistent symptoms of schizophrenia: A case series. Neuropsychiatr Dis Treat. 2022;18. https://doi.org/10.2147/NDT.S367922
6. Pappa S., Kalniunas A., Sharma H., Raza-Syed A., Kamal M., Larkin F. Efficacy and safety of cariprazine augmentation in patients treated with clozapine: A pilot study. Ther Adv Psychopharmacol. 2022;12. https://doi.org/10.1177/20451253221132087
7. Siwek M., Chrobak A.A., Gorostowicz A., Król P., Dudek D. Cariprazine augmentation of clozapine in schizophrenia — a retrospective chart review. Front Pharmacol. 2024;14. https://doi.org/10.3389/fphar.2023.1321112
8. Pappa S., Csehi R., Caldwell-Dunn E., Dombi Z.B., Hjorth S. Cariprazine and clozapine: A systematic review of a promising antipsychotic combination for treatment-resistant schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol. 2025;28(8):1–17. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyaf053
9. De Pieri M., Ferrari M., Marino F., Traber R., Bolla E., Cosentino M. Functional single nucleotide polymorphisms in dopaminergic receptors D2 predict clinical response to cariprazine. Front Pharmacol. 2023;14. https://doi.org/10.3389/fphar.2023.1182393
10. Periclou A., Phillips L., Ghahramani P., Kapás M., Carrothers T., Khariton T. Population pharmacokinetics of cariprazine and its major metabolites. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2021;46:53–59. https://doi.org/10.1007/s13318-020-00650-4
11. Кидяева А.В., Насырова Р.Ф. Роль карипразина в профилактике и коррекции кардиометаболических нарушений антипсихотической фармакотерапии. Современная терапия психических расстройств. 2024;3:51–57.