Основной мишенью действия нейролептиков в рамках клинической модели всегда являлась продуктивная (позитивная) симптоматика, на которую все препараты этой группы оказывают положительное воздействие, то есть собственно антипсихотический эффект. Традиционно, антипсихотический эффект связывали с влиянием лекарственного препарата на дофаминергическую систему (блокада дофаминовых рецепторов, особенно D2-рецепторов в мезолимбической системе). Это положение было подвергнуто сомнению после появления «атипичных» антипсихотиков (антипсихотиков второго поколения, АВП) и частичных агонистов дофаминовых рецепторов, которые не являлись классическими дофаминовыми антагонистами и реже, чем традиционные нейролептики, приводили к развитию экстрапирамидных симптомов (ЭПС). Широкую известность получила гипотеза Meltzer H. и Nash F. (1991), в соответствии с которой терапевтическая эффективность АВП обусловлена их действием на рецепторы 5-HT2a, а точнее коэффициентом, отражающим отношение 5-HT2a-аффинитета к D2-аффинитету. 

В таблице приведено это соотношение для большинства распространенных антипсихотиков.

Препараты из групп IV и V имеют сильный антагонизм в отношении 5-HT2a-рецепторов, поэтому их называют «дофамино-серотониновыми антагонистами». Предполагается, что блокада 5-HT2a-рецепторов, широко представленных в мезокортикальных структурах, опосредованно способствует увеличению содержания дофамина в префронтальных корковых структурах, что может лежать в основе антинегативного и прокогнитивного эффектов.

Схематическое изображение фармакологической эволюции антипсихотической терапии (переход от традиционных нейролептиков к атипичным)  представлено ниже. 

S.Kapur и P.Seeman (2001) предположили, что «атипичность» антипсихотиков обсусловлена тем, что АВП связываются с постсинаптическими D2-рецепторами с относительно низким аффинитетом и высокой скоростью диссоциации. Предполагается, что АВП «занимают» D2-рецепторы достаточно долго для реализации антипсихотического эффекта, но недостаточно долго для развития ЭПС (экстрапирамидные симптомы), гиперпролактинемии или вторичной негативной симптоматики. Быстрая диссоциация с D2 рецепторами отчасти является предиктором низкого риска ЭПС, однако, маловероятно, что этот феномен может полностью объяснить факт «атипичности». Например, такие АВП, как оланзапин, рисперидон и зипрасидон имеют высокий аффинитет к D2-рецепторам и низкую скорость диссоциации (Schmidt A. и соавт., 2001; Meltzer H., 2004). Другим возможным объяснением «атипичности» АВП является феномен частичного дофаминового агонизма. У ряда антипсихотических препаратов (в первую очередь, арипипразола, а также, возможно, амисульприда) дофаминергический эффект условно располагается в спектре «прямой D2-агонизм – обратный D2-агонизм». 

Эта особенность позволила выделить соответствующие препараты в новую группу антипсихотиков, обозначаемых как «частичные агонисты дофаминовых рецепторов», в которую входят арипипразол, карипразин, амисульприд). Предполагается, что частичные агонисты «стабилизируют» дофаминергическую трансмиссию на определенном уровне: при переизбытке дофамина в мезолимбической системе они понижают ее за счет блокады D2-рецепторов, ослабляя проявления психоза, а при его дефиците (в префронтальных корковых зонах) стимулируют ее за счет «внутренней» дофаминергической активности молекулы, что может проявляться ослаблением апато-абулической симптоматики и улучшением в когнитивной сфере (Burris K. и соавт., 2002). 

В виду ограниченного спектра рецепторной активности этой группы препаратов для них характерен низкий риск неврологических и эндокринных побочных эффектов. Данные особенности позволили выделить частичные агонисты дофаминовых рецепторов в группу «антипсихотиков III поколения». 

Ниже схематично представлен спектр D2-активности «антипсихотиков III поколения». В левой части спектра (обратные агонисты или чистые антагонисты) располагаются традиционные нейролептики с выраженными антидофаминергическим эффектом (в частности, галоперидол). В правой части спектра расположены прямые дофаминовые агонисты (экспериментальные препараты прамипексол и OPC-4392, не прошедшие клинические испытания в виду своей психотомиметической и выраженной дезингибрующей активности). Ближе к центру в правой части спектра располагаются антипсихотики арипипразол, карипразин и бифепрунокс, являющиеся частичными дофаминовыми агонистами.

Ведется активный поиск новых лекарственных средств с антипсихотической активностью, в том числе с недофаминовыми механизмами действия (см. рис. 1), включая различные рецепторные мишени в глутамат-, холин-, серотонин-, ГАМК-ергической, нейропептидной, канабиоидной и других нейромедиаторных системах головного мозга (Tandon et al., 2010).

В соответствии с современными нейрохимическими представлениями существует 2 семейства и 5 подтипов дофаминовых рецепторов, имеющих различную функцию и представленность в определенных структурах головного мозга .

При этом к семейству D2 рецепторов относятся подтипы D2, D3 и D4, которые очень близки по своей белковой структуре и ингибирующей функции на G-протеин и вторичную внутриклеточную трансмиссию. Основное отличие состоит в их разной чувствительности к связыванию с дофамином и представленности на пре- или постсинаптической мембране, а также в различных структурах мозга. При этом в отличие от быстрых нейромедиторов дофамин не открывает ионные каналы, а действует опосредованно через G-протеин и аденилатциклазу, соответственно, действие дофамина во многом зависит от функционального состояния нейрона.

Новый представитель АВП карипразин является частичным агонистом D2 и D3-рецепторов с преобладанием действия на третий подтип. Карипразин* [1] по рецепторному профилю схож с арипипразолом, но обладает значительно более выраженным аффинитетом к D3-рецепторам [Kiss B. et al., 2019]. 

По данным ПЭТ, препарат [1] связывается с D2 и D3-рецепторами в скорлупе, хвостатом и прилежащем ядрах, причём максимальный уровень связывания достигается через 2 недели применения карипразина в дозировке 3 мг/сут [Girgis R.R. et al., 2016].

Вышеописанный рецепторный профиль нового препарата [1] обуславливает его прокогнитивный эффект и действие на негативную симптоматику при шизофрении [Zimnisky R. et al., 2013]. 

В исследованиях у животных было показано, что D3-рецепторы задействованы в обеспечении социального функционирования, когнитивных и эмоциональных процессах [Nakajima S. et al., 2013].

Ссылки: 

* Карипразин действующее вещество препарата Реагила.

1. Инструкция по медицинскому применению препарата Реагила® РУ: ЛП-005405 от 18.03.2019. С инструкцией можно ознакомиться на сайте www.grls.rosminzdrav.ru.