В разговорной медицинской речи нередко встречается определение «метаболически нейтральное» лекарственное средство или действие лекарственного средства, обычно применяемое для аргументации безопасности описываемого препарата. Не буду скрывать, я и сама иногда грешу употреблением этой абсурдной, применительно к гормональным средствам, формулировки в попытке уклониться от слишком длинных объяснений. Но в последнее время у меня стало складываться впечатление, что словосочетание «метаболически нейтральный прогестаген» воспринимается буквально, и это становится поводом для многочисленных спекуляций, приводящих, в итоге, к формированию неправомерных терапевтических концепций. По-видимому, назрела необходимость объясниться и попросить извинение за допущенные вольности по широкому использованию упомянутого термина в рамках интерпретации действия гормональных лекарственных средств.

Глобально обмен веществ (метаболизм) подразделяется на три ветви – белковый, жировой и углеводный обмен. Стероидные гормоны, как и любые другие гормоны, эндогенные и экзогенные, не могут не участвовать в нем по двум очевидным причинам:

1. их эффекты нацелены конкретно на метаболические мишени;
2. они сами являются неотъемлемой частью белкового (пептиды) или жирового (стероиды) обмена.

Можно допустить, что те или иные гормоны, обладающие узконаправленным действием, остаются в стороне от некоторых метаболических путей, но это будет довольно грубым допуском.

Каким бы точечным не казался эффект, он все равно имеет системное влияние, потому что включает не единичный ответ, а цепочку событий, в которую неминуемо вовлекаются все ветви метаболизма, тесно переплетенные между собой.

Круги от брошенного камня, несомненно, разойдутся по глади озера, но, если в воде нет нарушающих её ход коряг или скрытых течений, волна быстро успокоится, сойдет на нет и не нарушит привычный динамический покой водоема.  

Точно так же реагирует на применение гормонального препарата гомеостаз здорового организма. Он просто «не замечает» общего метаболического воздействия и, вместе с тем, может быть «признателен», за прицельный метаболический эффект гормонов.

Но гомеостаз – вещь сугубо индивидуальная, и при выборе гормонального лекарственного средства мы должны ориентироваться, как в его фармакологических характеристиках, так и в индивидуальных характеристиках обмена веществ пациентки. Рассуждать о метаболической нейтральности, метаболической пользе и метаболическом риске можно только применительно к конкретному организму с его особенностями метаболизма.

Влияние гормонов на белковый обмен заслуживает отдельного обсуждения, и этой теме посвящают монографии и руководства, поскольку именно на синтез белков сигналы гормонов направлены в первую очередь. И сейчас речь о другом – о «кругах на воде», то есть тех сопутствующих эффектах, которые не имеют значения у здорового человека, но могут стать значимыми при измененном метаболизме жиров и углеводов.

В нашем сознании прочно укоренилась идея об ухудшении чувствительности тканей к инсулину под влиянием стероидных препаратов. Действительно, все стероидные гормоны обладают контраинсулярным эффектом, но сами понятия «инсулинорезистентность» и «контраинсулярный эффект» слишком сложны, чтобы безапелляционно интерпретировать свойства стероидов, как усиливающие инсулинорезистентность.

У здоровых женщин мы не видим не только клинических, но и лабораторных признаков ухудшения углеводного обмена при использовании КОК. Опасения возникают при назначении КОК пациенткам с исходной предрасположенностью к нарушениям углеводного метаболизма, таким, как больным синдромом поликистозных яичников (СПКЯ).

Однако, исследования эффектов КОК, по крайней мере, комбинаций этинилэстрадиола с дроспиреноном (ДРСП-КОК) и хлормадинона ацетатом (ХМА-КОК) демонстрируют результаты, противоположные ожидаемым. Уровни инсулина и значения индекса HOMA-IR, косвенно отражающего инсулинорезистентность, достоверно снижаются при использовании ДРСП-КОК и ХМА-КОК (р <0,0001) без существенной разницы между двумя контрацептивами [1]. Эти данные обосновывают необходимость дальнейшего изучения свойств стероидов по влиянию на углеводный обмен у различных категорий пациентов.

Прогестагены и эстрогены в составе КОК имеют множество метаболических эффектов в отношении синтеза и обмена липидов и липопротеинов [2], включая общий холестерин, триглицериды, липопротеины высокой плотности (ЛПНП) и липопротеины низкой плотности (ЛПВП) [3].

Альтерации уровней липидов в сыворотке крови во время приема КОК зависят от дозы, характеристик гормональных компонентов, а также андрогенной или антиандрогенной активности прогестинов. Эстрогены повышают липогенез, что сопровождается ростом уровней триглицеридов. Активация синтеза апо-белков, связанная с индуцируемой эстрогенами экспрессией печеночных ферментов, увеличивает концентрацию ЛПВП. Напротив, уровни ЛПНП при использовании КОК могут снижаться.

Противоположными свойствами обычно характеризуются прогестагены. При долговременном использовании чисто прогестагенной контрацепции (депонированная форма медроксипрогестерона, ДМПА) наблюдается повышение общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП и снижение ЛПВП в крови [4].

Результаты клинических исследований, посвященных эффектам КОК на жировой обмен, предоставляют гораздо более разнородную и часто противоречивую информацию. Повышение уровней холестерина и ЛПВП наблюдалось при использовании КОК с ципротерона ацетатом (ЦПА-КОК) и дезогестрелом (ДЗГ-КОК) [5].

В другом исследовании прием ДРСП-КОК в течение 6 месяцев приводил к увеличению уровней общего холестерина и триглицеридов без значимых изменений ЛПВП и ЛПНП, по сравнению с показателями у женщин, не принимавших КОК [6].

Прямым противопоставлением этим данным выглядят результаты клинического испытания, в котором использование ДРСП-КОК не меняло уровни общего холестерина, но приводило к статистически значимому повышению соотношения общего холестерина и ЛПВП [7]. Использование ХМА-КОК, напротив, при сохранении уровней общего холестерина сопровождается редукцией соотношения холестерин/ЛПВП.

Изменения показателей жирового обмена у женщин, использующих КОК, часто демонстрируют в контексте вероятного увеличения риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сахарного диабета, то есть, глобального кардиометаболического риска. Комплекс клинико-лабораторных параметров кардиометаболического риска объединяется понятием «метаболический синдром», шансы на формирование которого могут, в свою очередь, оцениваться по ряду лабораторных маркеров. 

Повышенная концентрация триглицеридов в крови предполагает увеличение вероятности развития метаболического синдрома у женщин, длительное время использующих КОК [8]. Рост риска ССЗ также связывают с повышением уровней общего холестерина и соотношения общего холестерина и ЛПВП в крови [9].

Очевидно, что для молодых здоровых женщин применение любых КОК, с позиций кардиометаболического риска, имеет эффект «кругов на воде». Но и среди молодых женщин имеются категории лиц с повышенной вероятностью развития метаболического синдрома и острых сердечно-сосудистых событий. Прежде всего, речь идет о больных СПКЯ, у которых назначение КОК признано первой линией терапии андрогензависимых дермопатий и нарушений ритма менструаций.

Дислипидемии часто сопровождают СПКЯ, и их очевидная роль в развитии ССЗ ставит вопрос о безопасности долговременного применения КОК у таких пациенток. Но здесь мы должны вернуться к вопросу об индивидуальных особенностях гомеостаза, характеризующих здоровых женщин и пациенток с различными метаболическими расстройствами. Экстраполяция эффектов КОК между популяциями с разным паттерном обмена веществ ошибочна. Это очевидно по разнице в динамике лабораторных параметров, а также по отличиям клинических маркеров сердечно-сосудистого риска. 

Действие гормональных препаратов на липидный обмен у больных СПКЯ изучено недостаточно. Но изменения клинических маркеров свидетельствуют скорее о положительном, нежели об отрицательном влиянии некоторых КОК на риск ССЗ. Например, у больных СПКЯ отмечалось существенное снижение систолического артериального давления (САД) после 6-месячного приема ДРСП-КОК или ХМА-КОК (p <0, 05) [1]. Артериальная гипертензия, и особенно САД, применительно к женской популяции является классическим фактором риска ССЗ. Следовательно, снижение его потенциального влияния на здоровье женщины в последующие годы гораздо более значимо, чем не вполне изученные эффекты суррогатных маркеров. 

ДРСП-КОК и ХМА-КОК остаются главными претендентами на первую линию терапию КОК, но на текущий момент применение ХМА-КОК представляется более предпочтительным, учитывая упомянутые ранее данные о воздействии КОК на липидный обмен.

Таким образом, сегодня мы должны отказаться от употребления термина «метаболическая нейтральность» применительно к гормональным препаратам и осознать необходимость тщательного изучения метаболических эффектов различных гормонов и их комбинаций, как у здоровых женщин, так и у пациенток с нарушениями обмена веществ. Для последних целесообразно выбирать средства с фармакологическим профилем, отвечающим наиболее значимым персональным потребностям измененного метаболизма и минимально влияющим на возможные риски. Очевидно, что на текущий момент таким гормональным средством для больных СПКЯ является ХМА-КОК.

Ссылки: 

1. Podfigurna A, Meczekalski B, Petraglia F, Luisi S. Clinical, hormonal and metabolic parametres in women with PCOS with different combined oral contraceptives (containing chlormadinone acetate versus drospirenone). J Endocrinol Invest 2020; 43: 483–492.

2. Hogan MC, Foreman KJ, Naghavi M, et al. Maternal mortality for 181 countries, 1980–2008: a systematic analysis of progress towards Millennium Development Goal 5. The Lancet 2010; 375: 1609–1623.

3. Petto J, Vasques LMR, Pinheiro RL, et al. Comparison of postprandial lipemia between women who are on oral contraceptive methods and those who are not. Arq Bras Cardiol 2014; 103: 245–250.

4. Dilshad H, Ismail R, Naveed S, Usmanghani K, Alam MT, Sarwar G. Effect of hormonal contraceptives on serum lipids: a prospective study. Pak J Pharm Sci 2016; 29: 1379–1382.

5. Leelaphiwat S, Jongwutiwes T, Lertvikool S, Tabcharoen C, Sukprasert M, Rattanasiri S, Weerakiet S. Comparison of desogestrel/ethinyl estradiol plus spironolactone versus cyproterone acetate/ethinyl estradiol in the treatment of polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trial. J Obstet Gynaecol Res 2015; 41(3): 402–410.

6. Giribela CRG, Consolim-Colombo FM, Nisenbaum MG, et al. Effects of a combined oral contraceptive containing 20 mcg of ethinylestradiol and 3 mg of drospirenone on the blood pressure, renin-angiotensin-aldosterone system, insulin resistance, and androgenic profile of healthy young women. Gynecol Endocrinol Off J Int Soc Gynecol Endocrinol 2015; 31: 912–915.

7. Dilshad H, 2016, Kowalska K, Sciskalska M, Bizon A, Sliwinska-Mosson M, Milnerowicz H. Influence of oral contraceptives on lipid profile and paraoxonase and commonly hepatic enzymes activities. J Clin Lab Anal. 2018; 32: e22194.

8. Josse AR, Garcia-Balio B, Fischer K, El-Sohemy A. Novel effects of hormonal contraceptive use on the plasma proteome. PLoS One. 2012; 7: e45162.

9. Vargas HO, Nunes SOV, Barbosa DS, et al. Castelli risk indexes 1 and 2 are higher in major depression but other characteristics of the metabolic syndrome are not specific to mood disorders. Life Sci 2014; 102: 65–71.