Распространенность сахарного диабета во всем мире растет с угрожающей скоростью. По данным Всемирной организации здравоохранения, с 1980 по 2014 год количество страдающих диабетом выросло со 108 млн до 422 млн человек [1]. Диабет почти в два раза увеличивает риск развития широкого спектра сосудистых заболеваний – жесткости артерий, гипертонии, атеросклероза, которые в свою очередь являются причинами инсульта, сердечного приступа, ретинопатии, диабетической стопы [2]. В последние годы появились исследования, что вилдаглиптин, одно из основных гипоглипимических средств, может проявлять антисклеротические и васкулопротекторные свойства, не зависящие от гликемического контроля.

Эндотелий сосудов по сути является физическим барьером между кровью и тканями и играет решающую роль в обеспечении гемостатического баланса, он предотвращает тромбоз с помощью антикоагулянтных и антитромбоцитарных механизмов [2]. Эндотелиальные клетки синтезируют оксид азота и другие вещества, которые участвуют в поддержании надлежащего тонуса сосудов, кровяного давления и местного кровотока. Этот слой является богатым источником активных форм кислорода (АФК), которые играют двойную роль в сердечно-сосудистой системе. В умеренных концентрациях они выполняют сигнальную функцию, но при чрезмерном увеличении могут привести к серьезному повреждению клеток и тканей и внезапной сердечной смерти [3]. Гипергликемия, гипертония, гиперлипидемия, воспаление, гиперхолестеринемия, никотиновая зависимость нарушают эндотелиальный гомеостаз и способствуют формированию эндотелиальной дисфункции, а прогрессирование этих факторов риска лежит в основе развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний [4].

Исследования Liu и соавт. (2019) продемонстрировали [5] благоприятное воздействие вилдаглиптина на эндотелий сосудов при СД2. Он стимулирует выработку оксида азота и восстанавливает физиологический АФК, нарушенный при СД2, а также улучшает митохондриальную дисфункцию.

Другие исследования [2] на животных показали, что ингибиторы ДПП-4, в том числе вилдаглиптин, уменьшают размер инфаркта и оказывают защитное действие на функцию сердца при сердечной недостаточности. Но на людях эти данные пока не подтверждены. Jain и соавт. (2015) изучали защитные эффекты вилдаглиптина на эндотелий, используя экспериментальную модель сосудистой деменции [6]. Они выяснили, что ДПП-4 значительно ослабляют снижение уровня оксида азота в сыворотке крови и повышают зависимую от эндотелия релаксацию. Применение вилдаглиптина, восстанавливая баланс оксидантов/антиоксидантной защиты, улучшает функцию эндотелия и значительно ослабляет нарушения обучения и памяти.

Также к факторам, коррелирующими с повреждением сосудов, относят уменьшение количества циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников (ЭКП) и увеличение количества SDF-1α. Некоторые предполагают, что эффекты последнего благоприятны при ишемии и рестенозе [2]. Другие считают роль SDF-1α в атерогенезе иной: SDF-1α, высвобождаемый атеросклеротическими бляшками, стимулирует рецепторы воспалительных клеток и, как следствие, ускоряется процесс образования бляшек [7]. Два независимых рандомизированных двойных слепых контролируемых исследования в небольших группах пациентов с СД2 показали [2], что применение вилдаглиптина привело к значительному снижению уровня SDF-1α. Dei и соавт. (2017) отметили увеличение числа циркулирующих ЭКП после лечения вилдаглиптином [8]. Таким образом, снижая уровень SDF-1α и стимулируя ЭКП, вилдаглиптин может оказывать влияние на развитие атеросклероза за счет уменьшения воспаления и восстановления поврежденного эндотелия. Но этот вопрос тоже требует дальнейшего изучения и оценки.

К повреждению эндотелия может привести системное воспаление. Zhang и соавт. (2018) показали [9], что клеточные защитные механизмы, опосредуемые вилдаглиптином, включают подавление передачи сигналов основного внутриклеточного воспалительного пути NF-kB. Они отметили снижение выработки молекулы межклеточной адгезии-1 и моноцитарного хемостатического белка-1, которые могут стимулировать привлечение лейкоцитов и адгезию к эндотелиальной стенке в противовоспалительных состояниях. Кроме того, применение вилдаглиптина приводит к снижению сосудистых воспалительных факторов, включая TNF-α и IL-8.

Пациенты с СД2 и атеросклерозом особенно подвержены высокому и стойкому повышению уровня интерлейкина-1β (IL-1β) [2]. QI и соавт. (2019) показали, что вилдаглиптин ингибирует выработку IL-1β и IL-8 [10]. Younis с коллегами (2017) [11] так же наблюдали эффект подавления IL-1β вилдаглиптином. Кроме того, они отмечали, что добавление вилдаглиптина к лечению метформином у пациентов с СД2 и ишемической болезнью сердца приводит к снижению концентрации высокочувствительного С-реактивного белка и подавлению повышения уровня IL-1β по сравнению только с метформином.

Khan и соавт. (2015) сообщали после лечения вилдаглиптином крыс с СД2 [12] о значительном увеличении биомаркеров свертывания крови, включая частичное тромбопластиновое время, протромбиновое время, и снижении концентрации противовоспалительных факторов. По их данным, вилдаглиптин может стать перспективным средством лечения тромбоза, связанного с СД2, сопровождающегося воспалением и гиперкоагуляцией.

Noguchi с коллегами (2015) продемонстрировали [13], что однократный прием вилдаглиптина в дозе 50 мг уменьшает постпрандиальную эндотелиальную дисфункцию и гипертриглицеридемию у здоровых людей с нормогликемией. Постпрандиальная гипертриглицеридемия ухудшает функцию эндотелия и играет важную роль в развитии атеросклероза. Zhang и соавт. (2018) провели экспериментальное исследование на крысах с СД [14]. После 12-недельного курса вилдаглиптина отмечалось значительное снижение уровня общего холестерина и глюкозы в крови, а также ослабление эндотелиальной дисфункции.

Показательно влияние и на артериальную гипертензию, которая встречается более чем у 50% пациентов с СД2 и способствует развитию сосудистых заболеваний [2]. Foley с соавт. (2016) после 24 недель лечения вилдаглиптином в дозе 50 мг наблюдали [15] значительное снижение систолического и диастолического артериального давления, а также снижение уровней триглицеридов натощак, холестерина липопротеидов очень низкой плотности и низкой плотности, в то время как уровень липопротеидов высокой плотности повышался. Более доступной терапию вилдаглиптином делает появление на фармацевтическом рынке качественных дженериков иДПП-4, в частности вилдаглиптин (50 мг) Агарта [16] и вилдаглиптин + метформин (50+500, 50+850, 50+1000 мг) Агарта Мет [17].

Таким образом, результаты последних исследований говорят о том, что достоинства вилдаглиптина выходят за рамки только лишь контроля гликемии. Хотя, безусловно, многообещающие васкулопротективные свойства вилдаглиптина еще требуют проверки в рандомизированных многоцентровых исследованиях на больших группах участников.

Ссылки:

1. Диабет. ВОЗ, 5 апреля 2023. https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/diabetes. Дата обращения 08.10.2024

2. Wicinski M., Gorski K. et al. Vasculoprotective Effects of Vildagliptin. Focus on Atherogenesis// Int J Mol Sci. 2020. Mar 25; 21(7): 2275. doi: 10.3390/ijms21072275.

3. Dey S., DeMazumder D. et al. Mitochondrial ROS Drive Sudden Cardiac Death and Chronic Proteome Remodeling in Heart Failure// Circ. Res. 2018; 123: 356–371. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.312708

4. Park K.-H., Park W.J. Endothelial Dysfunction: Clinical Implications in Cardiovascular Disease and Therapeutic Approaches// J. Korean Med. Sci. 2015; 30: 1213. doi: 10.3346/jkms.2015.30.9.1213

5. Liu H., Xiang H., Zhao S. et al. Vildagliptin improves high glucose-induced endothelial mitochondrial dysfunction via inhibiting mitochondrial fission// J. Cell Mol. Med. 2019; 23: 798–810. doi: 10.1111/jcmm.13975

6. Jain S., Sharma B. Neuroprotective effect of selective DPP-4 inhibitor in experimental vascular dementia// Physiol. Behav. 2015; 152: 182–193. doi: 10.1016/j.physbeh.2015.09.007

7. Brenner C., Franz W.M. et al. DPP-4 inhibition ameliorates atherosclerosis by priming monocytes into M2 macrophages// Int. J. Cardiol. 2015; 199: 163–169. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.07.044

8. Dei Cas A., Spigoni V. et al. Vildagliptin, but not glibenclamide, increases circulating endothelial progenitor cell number: A 12-month randomized controlled trial in patients with type 2 diabetes// Cardiovasc. Diabetol. 2017; 16:27. doi: 10.1186/s12933-017-0503-0

9. Zhang M., Jin X., Zhang Z., Li B., Yang G. Vildagliptin protects endothelial cells against high glucose-induced damage// Biomed. Pharmacother. 2018; 108: 1790–1796. doi: 10.1016/j.biopha.2018.09.148

10. Qi Y., Du X., Yao X., Zhao Y. Vildagliptin inhibits high free fatty acid (FFA)-induced NLRP3 inflammasome activation in endothelial cells// Artif. CellsNanomed. Biotechnol. 2019; 47: 1067–1074. doi: 10.1080/21691401.2019.1578783

11. Younis A., Eskenazi D. et al. The addition of vildagliptin to metformin prevents the elevation of interleukin 1ß in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease: A prospective, randomized, open-label study// Cardiovasc. Diabetol. 2017; 16: 69. doi: 10.1186/s12933-017-0551-5

12. Khan S., Khan S., Panda B.P., Akhtar M., Najmi A.K. Potential effects of vildagliptin on biomarkers associated with prothrombosis in diabetes mellitus// Expert Opin. Ther. Targets. 2015; 19: 1607–1616. doi: 10.1517/14728222.2016.1086338

13. Noguchi K., Hirota M. et al. Single administration of vildagliptin attenuates postprandial hypertriglyceridemia and endothelial dysfunction in normoglycemic individuals// Exp. Ther. Med. 2015; 9: 84–88. doi: 10.3892/etm.2014.2051

14. Zhang Q., Xiao X. et al. A Possible Mechanism: Vildagliptin Prevents Aortic Dysfunction through Paraoxonase and Angiopoietin-Like 3// BioMed Res. Int. 2018; 2018: 1–14. doi: 10.1155/2018/3109251

15. Foley J.E., Evans M., Schweizer A. Blood pressure and fasting lipid changes after 24 weeks’ treatment with vildagliptin: A pooled analysis in >2,000 previously drug-naïve patients with type 2 diabetes mellitus// VHRM. 2016; 12: 337–340. doi: 10.2147/VHRM.S112148

16. Инструкция по медицинскому применению препарата Агарта Таблетки 50 мг: 28 или 30 шт. рег. №: ЛП-(000266)-(РГ-RU ) от 04.06.21 Дата переоформления: 15.01.24

17. Инструкция по медицинскому применению препарата Агарта Мет Таблетки, пок-рытые пленочной оболочкой, 50 мг+500 мг: 30 или 60 шт., 50 мг+850 мг: 30 или 60 шт., 50 мг+1000 мг: 30 или 60 шт. рег. №: ЛП-(002219)-(РГ-RU ) от 20.04.23 Дата переоформления: 03.10.23