С учётом постоянного обновления данных о различных аспектах шизофрении, возникает необходимость в периодической актуализации знаний. Наряду с необходимостью анализа накопленной информации существует столь же важная задача переоценки самого конструкта шизофрении. В недавнем обзоре Tandon et al. обобщает и анализирует подтверждённые современные данные о шизофрении.

Шизофрения представляет собой наследуемое, сложное и многомерное расстройство с различной степенью выраженности психотических, негативных, когнитивных, аффективных и двигательных симптомов. Данное заболевание характеризуется чередованием ремиссий и рецидивов, при этом большинство пациентов сталкиваются с социальной дезадаптацией и нарушением функционирования.

Генетические факторы риска, включают тысячи вариантов генов, оказывающих незначительное влияние на индивидуальный риск, а также множество редких генетических вариантов с более выраженным эффектом. Многие из них одновременно повышают риск развития других психических расстройств, среди которых биполярное расстройство, расстройство аутистического спектра и другие расстройства нейроонтогенетического развития. К числу средовых факторов риска относятся, проживание в городе в детстве, миграция, пожилой возраст отца на момент рождения, употребление каннабиса, травматический опыт в детстве, внутриутробные инфекции у матери и перинатальная гипоксия.

Структурные, функциональные и нейрохимические изменения в головном мозге охватывают множество областей и функциональных нейрональных контуров. Антагонисты и частичные агонисты дофаминовых D2-рецепторов эффективно уменьшают выраженность психотических симптомов и снижают риск рецидива.

Шизофрения по праву считается одним из наиболее тяжёлых заболеваний. Несмотря на значительные объёмы научных исследований и крупные достижения в изучении человеческого мозга, природа шизофрении все ещё остаётся не до конца понятной. За последние 125 лет опубликовано порядка четверти миллиона работ по шизофрении.

Что же нам действительно известно о шизофрении на сегодняшний день? В 1988 году, в первом номере журнала Schizophrenia Research, была опубликована сводка из 31 общепринятого положения о шизофрении. Десятью годами позже шестнадцать экспертов подготовили более обширный список из 72 «фактов» для оценки концептуальных моделей заболевания.

Несмотря на определённые изменения диагностических критериев с течением времени, её основное определение остаётся прежним – психотическое расстройство, сопровождающееся социальной и функциональной дезадаптацией, манифестирующее в подростковом или раннем взрослом возрасте, часто после продромального периода и имеющее хроническое течение.

Современные классификации требуют наличия двух симптомов, из которых как минимум один должен быть ключевым психотическим проявлением (бред, галлюцинации или дезорганизованное мышление). При этом Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам 5-го издания (DSM-5) включает нарушение социальной или функциональной адаптации в число диагностических критериев, тогда как Международная классификация болезней, 11-го пересмотра (МКБ-11) упоминает это лишь в описании расстройства.

Почти столетие шизофрения рассматривалась как прогрессирующее нейродегенеративное заболевание (dementia praecox). Однако в настоящее время её преимущественно трактуют как нейроонтогенетическое расстройство. Существует несколько психопатологических измерений расстройства, степень выраженности которых варьирует как между отдельными пациентами, так и на протяжении течения заболевания. Когнитивные дефициты при шизофрении охватывают как социальные (распознавание эмоций на лицах других людей), так и несоциальные (внимание, память) аспекты. Оба типа нарушений вносят вклад в ухудшение функционального состояния пациента. Несмотря на индивидуальные вариации, заболевание имеет естественное течение, включающее преморбидные нарушения, продромальный период и, в большинстве случаев, рецидивирующее течение.

Разные кластеры симптомов демонстрируют различные траектории во времени. Эти измерения не являются полностью независимыми: между ними наблюдаются умеренные взаимосвязи, особенно в фазах психотического обострения, где отмечается частичное совпадение позитивной, негативной и депрессивной симптоматики. Эти кластеры симптомов могут присутствовать ещё до начала первого психотического эпизода. Манифестации часто предшествует фаза ослабленных (аттенуированных) психотических симптомов.

Все описанные кластеры симптомов могут встречаться и при других расстройствах, хотя и в разных степенях выраженности и комбинациях. Для шизофрении свойственно нарушение переживания самости, включая искажение чувства телесной принадлежности, отчуждение от собственного тела и размывание границ между «Я» и «другим». Исход заболевания зависит от множества характеристик клинического течения, социальных факторов и проводимой терапии. Длительный период нелеченного психоза является одним из главных факторов, существенно ухудшающих прогноз.

Хотя давно известно, что шизофрения — наследуемое заболевание с вкладом как генетических, так и средовых факторов, лишь в последнее десятилетие стали доступны данные о конкретных генетических вариациях риска. Было выявлено 342 значимых ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов в 287 локусах. Эти варианты часто встречаются в популяции, но каждый из них ассоциирован лишь с незначительным увеличением индивидуального риска. Помимо этих распространённых вариантов, исследования, основанные на секвенировании всего экзома, показали, что около 4% пациентов с шизофренией имеют делеции или дупликации крупных участков ДНК, а также редкие мутации кодирующих нуклеотидов. Хотя такие варианты редки (<1 % популяции), они ассоциированы с более высоким риском развития расстройства. Функциональная активность таких генов сосредоточена в синаптических структурах мозга. 

За последние десятилетия было накоплено значительное количество данных о специфических средовых факторах, способствующих развитию шизофрении. Подтверждено, что осложнения беременности и родов и нарушения внутриутробного развития повышают риск развития шизофрении во взрослом возрасте. Механизмы остаются неясными, но вероятно включают лёгкое повреждение развивающегося мозга. Также была установлена небольшая, но стойкая сезонность: несколько большее количество людей, страдающих шизофренией, рождается зимой и весной. Предполагается, что это связано с внутриутробным воздействием респираторных инфекций и дефицитом питания у матери. Еще одним фактором является высокий возраст отца при зачатии, что может быть связано с накоплением мутаций в сперматозоидах.

Физическое и сексуальное насилие, а также пренебрежение в детстве достоверно повышают риск развития практически всех психотических расстройств в последующем. Кроме того, травмирующие события нередко предшествуют психотическим эпизодам. Наконец, употребление каннабиса значительно увеличивает риск шизофрении. Например, в городах с высокой распространённостью употребления каннабиса (Лондон, Амстердам) заболеваемость выше, чем в регионах с его меньшей доступностью.

Взаимодействия между генетическими и средовыми факторами могут играть важную роль в модификации как риска развития шизофрении, так и характера её проявлений. Например, при посмертных исследованиях префронтальной коры у людей, страдающих шизофренией, было выявлено, что глутаматергические и ГАМК-ергические системы были подвержены тонким эпигенетическим изменениям. К таким изменениям относились ацетилирование гистонов, а также более широкие модификации структуры и функции хроматина в тысячах геномных локусов. Кроме того, имеются данные о том, что многие из затронутых эпигенетических локусов регулируют экспрессию генов, активно функционирующих во время внутриутробного развития головного мозга.

Анализ «нейробиологических фактов» о шизофрении, накопленных за последние 35 лет, демонстрирует как подтверждение ранних находок, так и появление новых данных, в значительной степени обусловленных прогрессом в нейровизуализации и других методах исследования мозга:

Во-первых, подтверждены данные об увеличении объёма боковых желудочков, снижении общего объёма головного мозга и ослаблении или инверсии нормальной межполушарной асимметрии. Снижение объёма наиболее выражено в гиппокампе, а также лобных и височных долях. Основной вклад в уменьшение вещества мозга вносит потеря серого вещества, что, в свою очередь, связано со снижением плотности нейрональных соединений или редукцией нейропиля.

Во-вторых, диффузные нарушения белого вещества связаны с нарушенной связностью между различными нейрональными сетями и областями мозга. Выявлены нарушения как активации, так и деактивации различных функциональных сетей мозга. Аномальная модульная организация коннектома способна предсказать переход в психотическое состояние у подростков с высоким клиническим риском.

В-третьих, подробно описаны аномалии в различных нейромедиаторных системах. Считается, что гиперфункция мезолимбической дофаминергической системы лежит в основе позитивной симптоматики. Если ранее это объяснялось повышенной чувствительностью постсинаптических рецепторов, то сейчас считается, что основную роль играет повышенный уровень синтеза дофамина и избыточный его выброс при стимуляции в пресинаптических окончаниях. Также предполагается, что нарушение баланса между возбуждающей и тормозной активностью глутаматергической и ГАМК-ергической нейротрансмиссии, может лежать в основе когнитивных, негативных и позитивных симптомов.

В-четвертых, прояснены особенности динамики нейробиологических изменений с ходом течения расстройства — от продрома до манифестации и более поздних стадий. Последние данные подтверждают ускоренное истончение коры у подростков при возникновении психотического состояния.

В-пятых, нарушения перцептивной, когнитивной и мотивационной обработки связаны с клинической симптоматикой. Так, позитивные симптомы ассоциированы с нарушенной обработкой значимости: пациенты демонстрируют снижение способности переключения между внутренним и внешним фокусом внимания, чрезмерное восприятие ошибки предсказания и ослабленную обработку сенсорных стимулов. В свою очередь, негативные симптомы связаны со сниженной реакцией вентрального стриатума на вознаграждение и ослаблением эмоциональной активации миндалины. А широкий спектр когнитивных нарушений обусловлен системными функциональными изменениями и нарушениями связности между нейрональными цепями.

Наконец, хотя свидетельства в пользу избыточного глиоза отсутствуют, эпизодические воспалительные процессы и нарушения в иммунной системе при шизофрении хорошо известны. Так, у пациентов с первым психотическим эпизодом выявлены повышенные уровни провоспалительных цитокинов и маркеров окислительного стресса.

Антагонисты дофаминовых D2-рецепторов (около 67 препаратов по всему миру), а также более современные частичные агонисты этих рецепторов остаются основой фармакотерапии шизофрении. Их эффективность варьирует по разным кластерам симптомов – они наиболее эффективны в отношении психотической симптоматики и менее — в отношении негативных и когнитивных нарушений.

Психологические и социальные интервенции также доказали свою эффективность. Когнитивно-поведенческая терапия может быть эффективна в снижении позитивной симптоматики, психосоциальные подходы уменьшают риск рецидива, улучшают функционирование и предупреждают вторичные осложнения (например, депрессию и злоупотребление психоактивными веществами). Показана эффективность семейной терапии, социальных тренингов и психообразования, особенно в ранних стадиях заболевания.

Несмотря на накопление большого объёма информации, связи между основными компонентами — этиологией, патогенезом, клиникой и лечением — остаются слабо выраженными. Это затрудняет формирование целостного представления о шизофрении. Следует помнить о том, что не существует единственного критерия, который бы полностью определял расстройство, а границы шизофрении по - прежнему размыты. Современные классификации не охватывает всего спектра проявлений расстройства, в связи с чем необходим пересмотр в пользу многомерного или спектрального подхода.

Ссылки:

1. Tandon R, Nasrallah H, Akbarian S, Carpenter WT Jr, DeLisi LE, Gaebel W, Green MF, Gur RE, Heckers S, Kane JM, Malaspina D, Meyer-Lindenberg A, Murray R, Owen M, Smoller JW, Yassin W, Keshavan M. The schizophrenia syndrome, circa 2024: What we know and how that informs its nature. Schizophr Res. 2024 Feb;264:1-28. doi: 10.1016/j.schres.2023.11.015. Epub 2023 Dec 12. PMID: 38086109.