Препарат Реагила (карипразин) получил расширение показаний к применению:

• лечение маниакальных или смешанных эпизодов при биполярном расстройстве 1 типа у взрослых пациентов;
• лечение депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве 1 типа у взрослых пациентов.

С обновленной инструкцией по медицинскому применению препарата Реагила можно ознакомиться на сайте «Государственного реестра лекарственных средств».

В связи с расширением терапевтических возможностей препарата Реагила, профессор Сергей Николаевич Мосолов подготовил ряд публикаций, посвященных диагностике и терапии Биполярного расстройства.

В соответствии с критериями МКБ-10 смешанный аффективный эпизод рассматривается в рамках биполярного аффективного расстройства (БАР) и характеризуется одномоментным существованием гипоманиакальных или маниакальных и депрессивных симптомов, длящихся не менее 2 недель, или их быстрым (в течение нескольких часов) чередованием, что нередко приводит к значительной социальной и профессиональной дезадаптации и госпитализации. Симптоматика часто включает гиперактивность, бессонницу, нарушения аппетита, психотические черты и суицидальные мысли. Смешанные состояния (СС) — это не только внезапный порыв веселья во время меланхолического состояния, не только глубокая грусть на несколько часов у маниакально-экзальтированного больного. Это — меланхолические мысли при двигательном и речевом возбуждении или же веселое настроение при глубоком ступоре. Непродуктивная мания, маниакальный ступор, депрессия со «скачкой идей», ажитированная депрессия являются наиболее частыми клиническими вариантами СС. СС обычно сопровождаются общей эмоциональной (динамической) нестабильностью и при них чаще наблюдается появление психотической (галлюцинаторно-бредовой) и другой гетерогенной психопатологической симптоматики. СС часто развиваются в процессе инверсии фазы и могут быть предвестником развития неблагоприятного быстроциклического течения БАР [Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., 2021].

МКБ - 10 не разделяет СС по доминирующему аффекту. В отличие от МКБ -10 в DSM-5 вводится уточняющий спецификатор «смешанные черты» и выделяются депрессивный эпизод со смешанными чертами и маниакальный эпизод со смешанными чертами. В спецификаторе отсутствуют пересекающиеся для мании и депрессии симптомы, такие как, например, психомоторное возбуждение. Пациент должен удовлетворять критериям депрессивного эпизода и иметь 3 или более симптома мании/гипомании:

• (1) приподнятое или экспансивное настроение;
• (2) завышенная самооценка или напыщенность;
• (3) повышенная разговорчивость или речь с напором;
• (4) полет идей или скачка мыслей;
• (5) увеличение энергии или целенаправленной активности;
• (6) рискованное поведение;
• (7) снижение потребности во сне;

Для установления диагноза по DSM-5 «Маниакальный или гипоманиакальный эпизод со смешанными чертами» должны удовлетворяться критерии маниакального или гипоманиакального эпизода и присутствовать по крайней мере 3 из следующих 6 депрессивных симптомов:

• (1) выраженная дисфория или подавленное настроение;
• (2) психомоторная заторможенность;
• (3) чувство никчемности или чрезмерное чувство вины;
• (4) снижение интереса или удовольствия почти во всех видах деятельности;
• (5) усталость или потеря энергии;
• (6) повторяющиеся мысли о смерти.

Симптомы должны проявляться большую часть времени в период текущего или последнего маниакального/гипоманиакального эпизода. Поведение должно отличаться от обычного, и это должно быть заметно окружающим.

СС, которые включают в себя как депрессивные, так и маниакальные симптомы, трудно поддаются лечению. Депрессии со смешанной симптоматикой отличаются более тяжелым течением с частыми рецидивами, а также высоким суицидальным риском [Betzler F. et al., 2017]. Использование антидепрессантов чаще всего малоэффективно и повышает риск развития инверсии фазы [Fornaro M. et al., 2018]. В терапии подобных состояний часто используют АВП, поскольку, с одной стороны, многие из них обладают нормотимическим эффектом, с другой стороны – антидепрессивным – за счёт аффинитета к D3- и 5-HT1-рецепторам [Stahl S.M. et al., 2017].

Учитывая, что в большинстве РКИ, результаты которых легли в основу формирования терапевтических алгоритмов, использовались критерии диагностики CC по DSM-5, они разделены в зависимости от преобладающего аффекта на смешанную депрессию (СД) и смешанную манию (СМ).

Длительность терапии препаратами первого выбора составляет не менее 2-4 недель. При частичном эффекте, лечение может быть продолжено на протяжении еще 4 недель, или могут быть назначены препараты второго этапа терапии. В случае отсутствия эффекта через 4 недели терапии препаратами первого выбора, нужно переходить к второму этапу терапии.

На первом этапе терапии пациентам, не получающим нормотимик, с целью купирования симптоматики и достижения ремиссии, рекомендован зипрасидон, который подробно изучен при СС в рамках БАР II. В отношении других препаратов убедительные данные их эффективности при СД отсутствуют. Пациентам, уже получающим нормотимик, рекомендуется присоединение зипрасидона. При неэффективности терапии первого выбора рекомендуется назначение оланзапина, карбамазепина, луразидона или электро-судорожной терапии (ЭСТ). При неэффективности назначенного препарата, необходимо перейти к назначению неиспользованной опции. В тех случаях, когда пациент уже получает нормотимик с профилактической целью, купирующую терапию СД рекомендуется проводить на фоне принимаемого нормотимика.

Рекомендуется назначение оланзапина или зипрасидона. Пациентам, уже получающим нормотимик, рекомендуется присоединение этих препаратов. При неэффективности терапии первого выбора рекомендована комбинация оланзапина с вальпроатм натрия или назначение арипипразола, или палиперидона, или комбинации кветиапина с нормотимиком. В случае неэффективности необходимо перейти к применению неиспользованной опции. В тех случаях, когда пациент уже получает нормотимик с профилактической целью, купирующую терапию СМ рекомендуется проводить на фоне принимаемого нормотимика. При неэффективности терапии второго выбора рекомендована одна из следующих терапевтических опций: карипразин, клозапин, габапентин+нормотимик, оксарбазепин в сочетании с литием, рисперидон, антипсихотики первого поколения (галоперидол, зуклопентиксол) или ЭСТ. При неэффективности рекомендуется перейти к назначению неиспользованной опции. При неэффективности терапии третьего выбора рекомендуется назначение специальных противорезистентных мероприятий.

Карипразин был изучен в трех рандомизированных плацебо контролируемых исследованиях исследованиях (РКИ) при маниакальных и смешанных состояниях при БАР I типа [Sachs et al., 2015; Calabrese et al., 2015; Durgam et al., 2015] и, начиная с первой недели лечения, был существенно эффективнее плацебо в широком диапазоне доз – от 3 до 12 мг/сут. И хотя отдельно анализ эффективности терапии смешанных состояний не проводился, через 3 недели лечения не было обнаружено усиления депрессивной симптоматики по шкале MADRS (Montgomery-Asberg), что косвенно свидетельствует об эффективности карипразина при смешанных маниях.

 В 3 регистрационных исследованиях при депрессивных эпизодах в рамках БАР I и II типов также не проводился отдельный анализ смешанных состояний [Durgam et al., 2016; Earley et al., 2019; Yatham et al., 2020], однако выраженность маниакальных симптомов регистрировалась по шкале Янга (YMRS). Поэтому в рамках вторичного post-hoc анализа результатов этих исследований McIntyre et al. (2019) удалось провести оценку эффективности карипразина при биполярной депрессии с сопутствующими маниакальными симптомами. Среди 1383 пациентов БАР, отвечавших в целом критериям депрессивного эпизода, у 808 (58,4%) пациентов в структуре состояния были обнаружены маниакальные симптомы (≥ 4 баллов по шкале YMRS). У пациентов с сопутствующей маниакальной симптоматикой среднее снижение общего балла по шкале MADRS после курса лечения карипразином в дозах 1,5 мг/сут и 3 мг/сут было значимо большим по сравнению с плацебо (p = 0,0033 и p = 0,001 соответственно), при этом у пациентов без симптомов мании значимое улучшение состояния отмечалось только при приеме карипразина в дозе 1,5 мг/сут (p = 0,0008). Другими словами, низкие дозировки карипразина оказались более эффективны при биполярной депрессии, тогда как более высокие дозировки - при депрессивных эпизодах со смешанными чертами. Переносимость препарата во всех исследованиях у пациентов с БАР была удовлетворительной. Единственным более частым по сравнению с плацебо побочным эффектом была акатизия. Однако по сравнению с другими антипсихотиками второго поколения (АВП) карипразин не вызывал повышение веса, гиперпролактинемиии и удлинения интервала QT на ЭКГ.

Таким образом, проведенные доказательные исследования и регистрация БАР как дополнительного показания применения карипразина в нашей стране расширяют арсенал имеющихся ограниченных возможностей для терапии СС, поскольку в отличие от других АВП, зарегистрированных по этим показаниям, препарат отличается уникальным механизмом действия и хорошей переносимостью.