В идеальном фармакотерапевтическом сценарии при шизофрении назначается монотерапия антипсихотическим препаратом, эффективно воздействующим на все основные домены симптоматики (позитивные, негативные и когнитивные), обладающим безопасностью и хорошей переносимостью [1]. Такой подход позволил бы улучшить прогноз расстройства, повысить качество жизни и приверженность пациента лечению. Однако на практике монотерапия редко обеспечивает подобные результаты.

Согласно руководствам Национального института здравоохранения и качества медицинской помощи (NICE) по лечению шизофрении, в первую очередь должны быть опробованы по крайней мере два антипсихотика с разными мишенями действия в достаточных дозах в течение достаточного времени при подтвержденной приверженности терапии. При отсутствии эффекта пациент классифицируется как имеющий терапевтически резистентную шизофрению, в таком случае рекомендуется монотерапия клозапином. При плохом ответе на монотерапию клозапином, может рассматриваться антипсихотическая политерапия.

Терапевтически резистентная шизофрения встречается примерно у 20-50% пациентов с шизофренией и является серьезным вызовом в психиатрической практике, поскольку ассоциирована с большим бременем болезни и худшим прогнозом. Среди доступных фармакологических вариантов клозапин остается единственным препаратом, официально рекомендованным для лечения терапевтически резистентной шизофрении. Несмотря на эффективность, клозапин связан с серьезными побочными действиями, поэтому не используется как препарат первой линии. Кроме того, исследования показывают, что 30-40% пациентов не достигают ремиссии на терапии клозапином. Такая высокая частота резистентности побуждает клиницистов прибегать к стратегиям усиления, чаще всего включающим добавление второго антипсихотика.

Данные о выборе средства для усиления клозапина при терапевтически резистентной шизофрении противоречивы. Недавний метаанализ, изучающий стратегии усиления клозапина (включая рисперидон, амисульприд, кветиапин, зипрасидон, сульпирид, сертиндол и пимозид), не показал значимого превосходства добавления препаратов над плацебо по влиянию на позитивные и негативные симптомы. Более того, комбинации антипсихотиков первого и второго поколений сопряжены с проблемами переносимости и безопасности.

Клозапин был первым атипичным антипсихотиком, разработанным для лечения шизофрении с обещанием лучшей переносимости благодаря отсутствию экстрапирамидных побочных эффектов, характерных для типичных антипсихотиков. Это предоставило пациентам с терапевтически резистентной шизофренией новую возможность улучшения качества жизни. Фармакодинамические исследования показывают, что клозапин имеет высокую аффинность к рецепторам D4, M1–M5, α1, H1, H3, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6 и 5-HT7. И относительно низкую аффинность к GABA-, сигма-, α2- и β-адренорецепторам, NMDA-рецепторам, D2, D3 и к рецепторам нейропептидов. Несмотря на минимальные или отсутствующие экстрапирамидные симптомы, основным недостатком клозапина является высокая частота метаболических нарушений, увеличение массы тела, седация и сиалорея. Кроме того, риск развития индуцированного клозапином агранулоцитоза обусловил необходимость регулярного лабораторного контроля крови, что ограничило его широкое применение.

Карипразин – современный атипичный антипсихотик, который был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения шизофрении у взрослых. Он обладает уникальным рецепторным профилем, характеризующимся предпочтительным частичным агонизмом в отношении D3-рецепторов. По сравнению с похожими препаратами, такими как арипипразол или брексипразол, карипразин демонстрирует большую аффинность к D3-рецепторам. Благодаря уникальному профилю аффинности к различным рецепторам нейромедиаторов препарат также одобрен в США для лечения маниакальных, смешанных и депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве I типа. Более того, карипразин — единственный антипсихотик, доказавший превосходство над рисперидоном в лечении преобладающей негативной симптоматики у пациентов с шизофренией. Доказано также, что карипразин хорошо переносится в том числе у пациентов с кардиометаболическими нарушениями.

Наиболее частые нежелательные явления, отмечаемые пациентами, включают акатизию, бессонницу и головную боль. Метаболические показатели (масса тела, уровень глюкозы, холестерина и триглицеридов) на фоне приема карипразина были сопоставимы с таковыми у пациентов, получавших плацебо. Появление экстрапирамидных симптомов отмечалось при высоких дозах карипразина, однако реже, чем при применении других антипсихотических препаратов. Сводный анализ показал, что карипразин хорошо переносится, а частота нежелательных явлений демонстрировала дозозависимую связь.

В недавних исследованиях представлена серия клинических случаев пациентов с шизофренией, которые получали клозапин и впоследствии были переведены на карипразин [2, 3]. Во всех этих случаях клозапин был заменен карипразином из-за плохой переносимости, частичного ответа или сочетания этих факторов.

29-летняя женщина с шизофренией была направлена врачом общей практики в связи с выраженными поведенческими нарушениями и позитивной психотической симптоматикой в виде бреда и слуховых галлюцинаций.

Был назначен галоперидол, который пациентка самостоятельно прекратила через несколько месяцев. Вскоре у пациентки развились идеи отношения и бред преследования. Была начата фармакотерапия рисперидоном. Из-за раннего появления экстрапирамидных симптомов (мышечная ригидность и дистальный тремор) препарат был заменен на оланзапин до 30 мг/сут. Сохранялись галлюцинации, дезорганизованная речь, апатия и ангедония. Ввиду отсутствия эффекта была инициирована терапия клозапином с постепенной титрацией до 400 мг/сут, что обеспечило адекватный контроль за состоянием.

Через год терапии клозапином была достигнута частичная ремиссия психотической симптоматики. Пациентка также отмечала, что клозапин вызывает у нее седацию, когнитивную заторможенность и апатию. Адекватная приверженность подтверждалась концентрациями клозапина в плазме крови.

Был предложен перевод на карипразин путем перекрестной титрации в течение пяти недель. Постепенно дозу карипразина увеличили до 6 мг/сут. В течение пяти недель титрации ухудшения психотических симптомов не отмечалось, наблюдалось уменьшение седации и когнитивной заторможенности. Единственным побочным эффектом была легкая головная боль в первую неделю после начала приема карипразина. Через четыре месяца после завершения перекрестной титрации отмечено значительное уменьшение слуховых галлюцинаций, снижение выраженности дезорганизации мышления и речи. По словам сестры, существенно улучшилось функционирование: пациентка охотнее вступала в контакт с родственниками, чаще бывала вне дома, принимала участие в домашних делах. При годовом наблюдении после введения карипразина пациентка сообщала об адекватной приверженности терапии. Сохранялась ремиссия и стабильное состояние.

45-летний мужчина с диагнозом параноидной шизофрении, установленным 25 лет назад, самостоятельно обратился за помощью. Первые психотические симптомы появились в 20 лет, когда потребовалась принудительная госпитализация после нападения на прохожего на улице из-за бреда преследования и слуховых императивных галлюцинаций.

Были опробованы различные антипсихотические препараты (галоперидол, рисперидон, палиперидон, оланзапин, арипипразол) без значимого улучшения симптоматики. В конечном итоге был назначен клозапин 500 мг/сут. с хорошим положительным эффектом. В последующие десять лет возникли еще три острых психотических эпизода, связанных с низкой приверженностью к лечению и прекращением амбулаторного наблюдения. Нежелание принимать препарат было обусловлено сонливостью и общей заторможенностью.

При осмотре отмечались психомоторная заторможенность, сохраняющиеся слуховые галлюцинации, персекуторный бред, уплощенный аффект и дезорганизованная речь, со снижением критики к своему состоянию. В связи с нарастанием психотических симптомов и побочных эффектов, было принято решение отменить клозапин. С учетом хорошего профиля переносимости и безуспешных ранее проб других типичных и атипичных антипсихотиков пациенту был предложен карипразин.

Перекрестная титрация длилась шесть недель с постепенным увеличением дозы карипразина и одновременным снижением дозы клозапина. Отмечалось постепенное уменьшение сонливости и психомоторной заторможенности. Ухудшения психотической симптоматики не наблюдалось. В течение последующих шести месяцев регистрировалось постепенное снижение интенсивности продуктивной симптоматики. Пациент также сообщал о снижении апатии и частичном восстановлении способности получать удовольствие от повседневной активности. Через год после начала приема карипразина пациент отмечал улучшение эмоциональной экспрессии, способности к социальным контактам, а также большую инициативность в деятельности вне дома.

У мужчины 48 лет была диагностирована терапевтически резистентная шизофрения после недостаточного ответа на адекватные дозы оланзапина, рисперидона и локсапина. Была начата терапия клозапином с титрованием дозы до 550 мг/сут. Хотя отмечалось некоторое улучшение, сохранялись резидуальные позитивные симптомы — слуховые галлюцинации, персекуторный бред и бред отношения, чувство “вкладывания” мыслей, а также негативные симптомы — уплощение аффекта, ангедония и асоциальность, когнитивные — нарушение внимания и забывчивость. Выраженные побочные эффекты клозапина включали седацию и сиалорею.

Последовательное усиление терапии амисульпридом (800 мг/сут), арипипразолом (30 мг/сут), рисперидоном (4 мг/сут) и транскраниальной магнитной стимуляцией не привело к редукции симптоматики.

В связи с этим была рассмотрена терапия карипразином. Карипразин был постепенно увеличен до 3 мг/сут. В течение четырех недель от начала приема карипразина наблюдалось улучшение симптомов, которое сохранялось к моменту контрольного осмотра через 14 месяцев. Суммарный балл по PANSS снизился с 78 до 40 спустя четыре недели добавления карипразина. Функционирование пациента улучшилось, выраженных побочных эффектов зафиксировано не было. Показатели крови и метаболизма оставались в пределах нормы.

Серия случаев поддерживает данные о том, что карипразин может быть эффективным и хорошо переносимым антипсихотиком для лечения как позитивной, так и негативной симптоматики шизофрении у пациентов, с недостаточным ответом на терапию клозапином или плохой ее переносимости. Карипразин также может рассматриваться как препарат широкого спектра действия при “двойном диагнозе”, в частности при сочетании психотического расстройства и расстройства, связанного с употреблением ПАВ. Наконец, приверженность терапии, по-видимому, улучшается на фоне карипразина благодаря его эффективности и хорошей переносимости.

1. Pappa S, Csehi R, Caldwell-Dunn E, Dombi ZB, Hjorth S. Cariprazine and clozapine: a systematic review of a promising antipsychotic combination for treatment-resistant schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol. 2025 Aug 1;28(8):pyaf053. doi: 10.1093/ijnp/pyaf053. PMID: 40679420; PMCID: PMC12342903. 
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40679420/
2. Duque-Yemail JD, Avila JC. Switching Clozapine to Cariprazine in Three Patients with Persistent Symptoms of Schizophrenia: A Case Series. Neuropsychiatr Dis Treat. 2022 Jul 13;18:1433-1440. doi: 10.2147/NDT.S367922. PMID: 35859803; PMCID: PMC9289754.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35859803/
3. Karoline RD, Sekar S, Charitha SA, Jacob JA. Cariprazine augmentation in a patient with clozapine-resistant schizophrenia. Ind Psychiatry J. 2023 Nov;32(Suppl 1):S279-S280. doi: 10.4103/ipj.ipj_208_23. Epub 2023 Nov 30. PMID: 38370937; PMCID: PMC10871411.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38370937/