Карипразин: общее описание

Карипразин — антипсихотический препарат, который был запатентован фармацевтической компанией Gedeon Richter еще в 2006 году. Клиническое применение началось в сентябре 2015 года после одобрения Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения шизофрении, а также острых маниакальных и смешанных эпизодов при биполярном расстройстве у взрослых. С 2019 года в США карипразин также был одобрен для лечения биполярной депрессии. Наконец, в конце 2022 года в США он был зарегистрирован в качестве адъювантной терапии депрессии для пациентов старше 18 лет.

Несмотря на то, что карипразин относится к новой группе частичных агонистов дофаминовых D2 рецепторов, наряду с арипипразолом и недавно появившимся брекспипразолом, его механизм действия сложнее. Прежде всего, карипразин является единственным антипсихотиком с большей аффинностью именно к D3 рецепторам. Считается, что D3-ауторецепторы, обладают наибольшим сродством к дофамину и играют ключевую роль в регуляции медленной активности дофаминергических нейронов, модулируя амплитуду дофаминергических “всплесков” при быстрой фазической активности. Нарушение баланса данного механизма является важным патофизиологическим механизмом шизофрении.

Кроме того, карипразин действует как частичный агонист не только D2 и D3 рецепторов, но также 5-HT1A и как антагонист 5-HT2B серотониновых рецепторов. Примечательно, что его сродство к D3 рецепторам примерно в 1000 раз превышает таковое у дофамина, а к D2 рецепторам — примерно в 100 раз. Учитывая рецепторный профиль карипразина и данные исследований, демонстрирующих его эффективность в коррекции не только позитивной, но и негативной симптоматики, а также когнитивных нарушений в различных поведенческих моделях шизофрении, карипразин представляет собой перспективный препарат для широкого применения при психических расстройствах, особенно при шизофрении и шизофреноподобных состояниях.

Эффективность и безопасность карипразина в клинических исследованиях

На сегодняшний день считается, что карипразин эффективен не только в терапии острых эпизодов шизофрении, но и превосходит другие антипсихотики в лечении негативной симптоматики, которая является прогностически неблагоприятным фактором исхода у пациентов с шизофренией. Кроме того, карипразин показал высокую эффективность в лечении депрессивных, маниакальных и смешанных эпизодов при биполярном расстройстве, а также в качестве адъювантной терапии при депрессии.

Наиболее частыми побочными эффектами, зарегистрированными в клинических испытаниях, были акатизия и экстрапирамидные расстройства. Вместе с тем, препарат характеризовался нейтральным метаболическим профилем – прибавка массы тела была клинически незначима в сравнении с плацебо. Также сообщается о положительном влиянии карипразина на уровень пролактина — он способен снижать гиперпролактинемию, вызванную приемом других антипсихотиков.

Период полувыведения карипразина составляет около 2–4 суток. Для его активных метаболитов — дезметил-карипразина и дидезметил-карипразина — он составляет соответственно 1–2 суток и 1–3 недели. Равновесная концентрация препарата и его метаболитов достигается в течение 1–2 недель, тогда как равновесная концентрация действующего вещества наступает примерно через 3 недели, что связано с длительным периодом полувыведения дидезметил-карипразина. Основной путь метаболизма проходит через печеночный изофермент CYP3A4.

Назначение карипразина: рекомендации и клинические особенности

Как и в случае с любыми препаратами, замена одного антипсихотика на другой требует особой стратегии. В настоящее время рассматриваются два метода титрации: быстрый и медленный.

При быстром методе стартовая доза составляет 1,5 мг с ежедневным увеличением на 1,5 мг до достижения максимально допустимой дозы 6 мг/сут. Возможны также схемы с увеличением дозы каждые 3 или 5 дней. Быстрая схема предпочтительна при выраженной психотической симптоматике, когда терапевтический эффект может быть достигнут уже в первую неделю при дозах 3, 4,5 или 6 мг/сут.

Медленный метод титрации предпочтителен в рутинной и амбулаторной практике, у стабильных пациентов без выраженных клинических проявлений. Такой метод предполагает увеличение дозы на 1,5 мг в неделю до достижения 4,5 мг к концу второй недели терапии.

Актуальные рекомендации также предусматривают кросс-титрацию — постепенное снижение дозы ранее применявшегося антипсихотика при одновременном наращивании дозы карипразина до эквивалентного уровня. Однако на практике подобная схема не всегда оказывается простой. Прежде всего, остается открытым вопрос эквивалентных доз. Дополнительные сложности связаны с формой выпуска — карипразин доступен в виде капсул, которые нельзя делить, что накладывает ряд ограничений. Минимальное возможное увеличение дозы составляет 1,5 мг.

При анализе эквивалентов доз для антипсихотиков второго и третьего поколения необходимо учитывать, что их механизмы действия принципиально отличаются от антагонистов D2-рецепторов первого поколения. Последние действуют исключительно через антагонизм к D2, что позволяет построить экспоненциальную модель зависимости между концентрацией ингибирования и рекомендуемой суточной дозой. В отличие от этого, второе и третье поколения антипсихотиков воздействуют на широкий спектр рецепторов, в том числе серотониновых, обладают различной скоростью диссоциации с рецепторными мишенями, а также проявляют частичный агонизм по отношению к D2-рецепторам.

Наиболее часто используемыми методами расчета эквивалентных доз являются: метод минимальной эффективной дозы (Minimum Effective Dose), метод средней дозы (Mean Dose) и метод определенной суточной дозы (Defined Daily Dose).

В недавно опубликованном метаанализе, посвященном дозозависимому эффекту антипсихотиков, применялся метод расчета на основе дозы, обеспечивающей 95% максимального терапевтического эффекта. В таблице приведены значения эквивалентной дозы для 1,5 мг карипразина.